El dimetilfumarato (DMF) mejora la inflamación hepática en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol

En un modelo preclínico de enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD), la administración oral de dimetilfumarato (DMF), un medicamento ya utilizado y aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la psoriasis, demostró ser altamente eficaz para prevenir la inflamación hepática, la esteatosis y el daño hepático.

En particular, DMF suprime directamente la activación de células de Kupffer y contrarresta la interrupción de la barrera intestinal inducida por el alcohol, evitando la translocación de lipopolisacárido (LPS).

Resumen

Contexto y objetivos

La enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD) comprende diferentes trastornos hepáticos que pueden tener muy mal pronóstico y requieren la atención médica. La ALD y, en particular, la esteatohepatitis alcohólica, es una enfermedad inflamatoria aguda, que es causa de una morbilidad y mortalidad notables, ya que las opciones de tratamiento efectivas no son buenas.

La inflamación observada en la ALD se basa en las células denominadas macrófagos (células de Kupffer [KCs]) que se activan por patrones moleculares asociados a patógenos intestinales, por ejemplo, lipopolisacárido (LPS), debido al aumento de la permeabilidad de la barrera intestinal. Los investigadores presentan un ensayo experimental con la hipótesis de que el inmunomodulador dimetilfumarato (DMF), que está aprobado para el tratamiento de afecciones inflamatorias humanas como la esclerosis múltiple o la psoriasis, podría mejorar el curso de la ALD experimental.

Métodos

El dimetilfumarato (DMF) o el vehículo se administraron por vía oral a ratones de tipo salvaje que recibieron una dieta que contenía etanol al 5% durante 15 días. La lesión hepática, la esteatosis y la inflamación se evaluaron mediante histología, bioquímica e inmunoensayo. Además, investigaron un efecto inmunosupresor directo del DMF en las KC y exploraron un impacto potencial en la ruptura de la barrera intestinal inducida por el etanol.

Resultados

El dimetilfumarato (DMF) protegió contra lesiones hepáticas inducidas por etanol, esteatosis e inflamación en ratones. Específicamente, observaron una reducción en la acumulación de triglicéridos hepáticos y en los niveles de ALT, una reducción en la expresión hepática de citoquinas inflamatorias (Tnf-α, Il-1β, Cxcl1) y una reducción en la abundancia de neutrófilos y macrófagos en ratones alimentados con etanol y tratados con DMF en comparación con los alimentados con el vehículo. El DMF protegió contra la interrupción de la barrera intestinal inducida por el etanol y la concentración de LPS sistémicos se anuló. Además, el DMF abolió las respuestas de citoquinas inducidas por los LPS de las KC.

Conclusiones

El dimetilfumarato contrarresta la disfunción observada en la barrera intestinal e inducida por etanol, suprime las respuestas inflamatorias de las KC y mejora la inflamación hepática y la esteatosis, características distintivas de la ALD experimental. Estos datos indican que el tratamiento con DMF podría ser beneficioso en la ALD humana y se espera poder realizar ensayos clínicos.

Puntos clave

El consumo excesivo de alcohol es la principal causa de enfermedad hepática en los países occidentales con un coste personal y social importante, porque las opciones terapéuticas son escasas. El dimetilfumarato es un fármaco inmunomodulador utilizado con éxito en trastornos inflamatorios como la esclerosis múltiple y la psoriasis. En este estudio experimental, el dimetilfumarato fue particularmente efectivo para reducir la inflamación hepática en un modelo de ratas con enfermedad hepática relacionada con el alcohol.

Introducción

El consumo excesivo de alcohol y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD) implican una carga social, económica e individual en todo el mundo. La ALD representa una causa importante de enfermedad hepática avanzada y esteatohepatitis alcohólica (ASH) con hepatitis alcohólica grave (AH) que tiene una tasa de mortalidad en adultos del 30% al 50% en 3 meses.

Según el informe de la OMS de 2018 (“Informe de estado global sobre el alcohol y la salud 2018”) 3 millones de muertes, es decir, el 5,3% de todas las muertes en todo el mundo, están relacionadas con el consumo de alcohol, que ocurre con más frecuencia que la muerte relacionada con la diabetes. En los países occidentales, el etanol sigue siendo una causa principal de enfermedad hepática, que se caracteriza por el desarrollo del hígado graso y la progresión a esteatohepatitis alcohólica (ASH) y/o cirrosis.

Los mecanismos de progresión de la ALD son multifactoriales, incluida la toxicidad directa del etanol en el tejido hepático, la inflamación hepática y las alteraciones en el eje intestino-hígado. A pesar del creciente interés en los estudios sobre la ALD, las opciones de tratamiento siguen siendo escasas (es decir, el tratamiento con corticosteroides en caso de AH grave) de modo que se necesitan desesperadamente nuevos tratamientos.

El dimetilfumarato (DMF) es un fármaco inmunomodulador aprobado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la psoriasis y la esclerosis múltiple. DMF es un derivado del fumarato, un sustrato intermedio del ciclo de Krebs que es un proceso metabólico fisiológico y central para la producción de energía.

Los mecanismos por los que actúa el DMF son conocidos [succiona la proteína 1 asociada a ECH tipo kelch (KEAP1), que a su vez activa el factor 2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf-2) para ejercer una respuesta antiinflamatoria y antioxidante, mientras que varios estudios también mostraron Nrf-2 acciones independientes]. Recientemente, se han descrito nuevos mecanismos de acción del DMF.

Estas observaciones son notables porque la activación de las células inflamatorias (por ejemplo, macrófagos y linfocitos efectores como las células Th1 y Th17) requiere glucólisis para la diferenciación y la producción de citoquinas. Además, el metabolismo oxidativo facilita la diferenciación hacia un patrón “antiinflamatorio” subconjuntos como los macrófagos M2 y las células T reguladoras (Tregs).

En consecuencia, DMF inhibió la producción de IL-1β de macrófagos y redujo la viabilidad de los linfocitos Th1 y Th17. Las células de Kupffer (KC) son macrófagos hepáticos especializados que están involucrados de manera crítica en el desarrollo de ALD.

Específicamente, los patrones moleculares asociados a patógenos derivados del intestino (PAMP) como el lipopolisacárido (LPS) se traslocan desde un intestino permeable y activan las KC a través del receptor tipo toll 4 (TLR4), un proceso que es alimentado por la sensibilización al etanol. La activación de las KC desencadena la producción de mediadores proinflamatorios (por ejemplo, TNF-α, IL-1ß, IL-6, IL-8) que incrementan el daño hepático y provocan infiltración neutrofílica, características clave de la hepatitis alcohólica, ASH. Siguiendo estas observaciones, los autores plantean la hipótesis de que el DMF mejoraría el curso de la ALD.

Debate

La enfermedad hepática relacionada con el alcohol y particularmente la hepatitis alcohólica, su condición altamente inflamatoria, se caracterizan por inflamación hepática neutrofílica. La inflamación, perpetúa la toxicidad hepática del etanol. Sin embargo, las opciones de tratamiento para la ALD siguen siendo escasas, lo que se refleja por una muy alta morbimortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica grave. En este estudio, se demuestra que el DMF, un compuesto que está aprobado para el tratamiento de trastornos inflamatorios humanos, ejerce potentes efectos antiinflamatorios y protege contra los signos distintivos de la ALD experimental.

Aunque se observan concentraciones de etanol en suero comparables en ratones tratados con DMF o con vehículo, el DMF protegió contra lesiones hepáticas inducidas por etanol, inhibió la inflamación neutrofílica y, en menor medida, la esteatosis. Además, el tratamiento con DMF protegió contra la disfunción de la barrera intestinal inducida por el etanol y la translocación de LPS, los cuales representan factores críticos en la ALD.

El DMF también abolió la producción de citoquinas en las KC inducidas por LPS y suprimió la abundancia (y probablemente también la polarización) de las KC hepáticas. Estos hallazgos son notables ya que las KC son críticas para reclutar granulocitos neutrófilos que perpetúan la ALD al promover ROS, daño hepático e inflamación.

Estos hallazgos están en línea con informes previos, lo que demostraría que el DMF protegería contra la isquemia hepática / la lesión por reperfusión con una expresión reducida de TNF-α y de IL-644 y en un estudio reciente se indicó que el DMF suprime la producción de IL-1β en macrófagos peritoneales polarizados M1 debido a inhibición de la glucólisis aeróbica.

Además, el DMF disminuyó la viabilidad de los linfocitos, especialmente de las células Th1 y Th17 proinflamatorias, y puede ser que el DMF ejerza un efecto inhibidor directo sobre la función de los neutrófilos como se sugirió recientemente in vitro. Asimismo, el DMF mejoró la inflamación en un modelo experimental de colitis de ratón.

En resumen, estos estudios establecen un potente papel antiinflamatorio del DMF y el estudio que se presenta aquí demuestra un papel beneficioso en la ALD experimental. Los autores reconocen que no investigan los efectos del DMF en un hígado ya dañado porque, considerando la escasez de modelos animales con ALD, probablemente sería necesaria una dosis muy alta para obtener los respectivos efectos terapéuticos.

Por consiguiente, sería interesante explorar los efectos del DMF en otros modelos de enfermedad crónica por alcohol para confirmar aún más la eficacia terapéutica potencial. Además, el DMF también podría modular la composición o función microbiana intestinal, que no se investigó en este trabajo.

Como faltan alternativas terapéuticas para tratar la ALD humana, y dado que el DMF ejerce una tolerabilidad favorable con apenas cualquier evento adverso (y metabolización renal), se justifican estudios clínicos para explorar la eficacia en la ALD humana, y particularmente la hepatitis alcohólica aguda grave.

Fuente: Liver International

Referencia: Sangineto M, Grabherr F, Adolph TE, et al. Dimethyl fumarate ameliorates hepatic inflammation in alcohol related liver disease. Liver Int. 2020;40:1610–1619. https://doi.org/10.1111/liv.14483

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT