El dimetilfumarat (DMF) millora la inflamació hepàtica en la malaltia hepàtica relacionada amb l’alcohol

En un model preclínic de malaltia hepàtica relacionada amb l’alcohol (ALD), l’administració oral de dimetilfumarat (DMF), un medicament ja utilitzat i aprovat pel tractament de l’esclerosi múltiple i la psoriasi, va demostrar ser altament eficaç per prevenir la inflamació hepàtica, l’esteatosi i el dany hepàtic.

En particular, DMF suprimeix directament l’activació de cèl·lules de Kupffer i contraresta la interrupció de la barrera intestinal induïda per l’alcohol, evitant la translocació de lipopolisacàrid (LPS).

Resum

Context i objectius

La malaltia hepàtica relacionada amb l’alcohol (ALD) comprèn diferents trastorns hepàtics que poden tenir molt mal pronòstic i requereixen l’atenció mèdica. L’ALD i, en particular, l’esteatohepatitis alcohòlica, és una malaltia inflamatòria aguda, que és causa d’una morbiditat i mortalitat notables, ja que les opcions de tractament efectives no són bones.

La inflamació observada en l’ALD es basa en les cèl·lules denominades macròfags (cèl·lules de Kupffer [KCs]) que s’activen per patrons moleculars associats a patògens intestinals, per exemple, lipopolisacàrid (LPS), degut a l’augment de la permeabilitat de la barrera intestinal. Els investigadors presenten un assaig experimental amb la hipòtesi que l’immunomodulador dimetilfumarat (DMF), que està aprovat pel tractament d’afeccions inflamatòries humanes com l’esclerosi múltiple o la psoriasi, podria millorar el curs de l’ALD experimental.

Mètodes

El dimetilfumarat (DMF) o el vehicle es van administrar per via oral a ratolins de tipus salvatge que van rebre una dieta que contenia etanol al 5% durant 15 dies. La lesió hepàtica, l’esteatosi i la inflamació es van avaluar mitjançant histologia, bioquímica i immunoassaig. A més, van investigar un efecte immunosupressor directe del DMF en les KC i van explorar un impacte potencial en la ruptura de la barrera intestinal induïda per l’etanol.

Resultats

El dimetilfumarat (DMF) va protegir contra lesions hepàtiques induïdes per etanol, esteatosi i inflamació en ratolins. Específicament, van observar una reducció en l’acumulació de triglicèrids hepàtics i en els nivells d’ALT, una reducció en l’expressió hepàtica de citocines inflamatòries (Tnf-α, Il-1β, Cxcl1) i una reducció en l’abundància de neutròfils i macròfags en ratolins alimentats amb etanol i tractats amb DMF en comparació amb els alimentats amb el vehicle. El DMF va protegir contra la interrupció de la barrera intestinal induïda per l’etanol i la concentració de LPS sistèmics es va anul·lar. A més, el DMF va abolir les respostes de citoquines induïdes pels LPS de les KC.

Conclusions

El dimetilfumarat contraresta la disfunció observada en la barrera intestinal i induïda per etanol, suprimeix les respostes inflamatòries de les KC i millora la inflamació hepàtica i l’esteatosi, característiques distintives de l’ALD experimental. Aquestes dades indiquen que el tractament amb DMF podria ser beneficiós en l’ALD humana i s’espera poder realitzar assajos clínics.

Punts clau

El consum excessiu d’alcohol és la principal causa de malaltia hepàtica als països occidentals amb un cost personal i social important, perquè les opcions terapèutiques són escasses. El dimetilfumarat és un fàrmac immunomodulador utilitzat amb èxit en trastorns inflamatoris com l’esclerosi múltiple i la psoriasi. En aquest estudi experimental, el dimetilfumarat va ser particularment efectiu para reduir la inflamació hepàtica en un model de ratolins amb malaltia hepàtica relacionada amb l’alcohol.

Introducció

El consum excessiu d’alcohol i la malaltia hepàtica relacionada amb l’alcohol (ALD) impliquen una càrrega social, econòmica i individual a tot el món. L’ALD representa una causa important de malaltia hepàtica avançada i esteatohepatitis alcohòlica (ASH) amb hepatitis alcohòlica greu (AH) que té una taxa de mortalitat en adults del 30% al 50% en 3 mesos.

Segons l’informe de l’OMS del 2018 (“Informe d’estat global sobre l’alcohol i la salut 2018”) 3 milions de morts, és a dir, el 5,3% de totes les morts a tot el món, estan relacionades amb el consum d’alcohol, que té lloc amb més freqüència que la mort relacionada amb la diabetis. Als països occidentals, l’etanol segueix sent una causa principal de malaltia hepàtica, que es caracteritza pel desenvolupament del fetge gras i la progressió a esteatohepatitis alcohòlica (ASH) i/o cirrosi.

Els mecanismes de progressió de l’ALD són multifactorials, inclosa la toxicitat directa de l’etanol en el teixit hepàtic, la inflamació hepàtica i les alteracions a l’eix intestí-fetge. Malgrat el creixent interès en els estudis sobre l’ALD, les opcions de tractament segueixen sent escasses (és a dir, el tractament amb corticosteroides en cas d’AH greu) de manera que es necessiten desesperadament nous tractaments.

El dimetilfumarat (DMF) és un fàrmac immunomodulador aprovat pel tractament de malalties inflamatòries com la psoriasi i l’esclerosi múltiple. DMF és un derivat del fumarat, un substrat intermedi del cicle de Krebs que és un procés metabòlic fisiològic i central per a la producció d’energia.

Els mecanismes pels que actua el DMF són coneguts [succiona la proteïna 1 associada a ECH tipus kelch (KEAP1), que alhora activa el factor 2 relacionat amb el factor nuclear E2 (Nrf-2) per exercir una resposta antiinflamatòria i antioxidant, mentre que diversos estudis també van mostrar Nrf-2 accions independents]. Recentment, s’han descrit nous mecanismes d’acció del DMF.

Aquestes observacions són notables perquè l’activació de las cèl·lules inflamatòries (per exemple, macròfags i limfòcits efectors com les cèl·lules Th1 y Th17) requereix glucòlisi per a la diferenciació i la producció de citoquines. A més, el metabolisme oxidatiu facilita la diferenciació cap a un patró “antiinflamatori” subconjunts com los macròfags M2 i les cèl·lules T reguladores (Tregs).

En conseqüència, DMF va inhibir la producció de IL-1β de macròfags i va reduir la viabilitat dels limfòcits Th1 i Th17. Les cèl·lules de Kupffer (KC) són macròfags hepàtics especialitzats que estan involucrats de manera crítica en el desenvolupament d’ALD.

Específicament, els patrons moleculars associats a patògens derivats del intestí (PAMP) com el lipopolisacàrid (LPS) es trasloquen des d’un intestí permeable i activen les KC a través del receptor tipus toll 4 (TLR4), un procés que és alimentat per la sensibilització a l’etanol. L’activació de les KC desencadena la producció de mediadors proinflamatoris (per exemple, TNF-α, IL-1ß, IL-6, IL-8) que incrementen el dany hepàtic i provoquen infiltració neutrofílica, característiques clau de l’hepatitis alcohòlica, ASH. Seguint aquestes observacions, els autors plantegen la hipòtesi que el DMF milloraria el curs de l’ALD.

Debat

La malaltia hepàtica relacionada amb l’alcohol i particularment l’hepatitis alcohòlica, la seva condició altament inflamatòria, es caracteritzen per inflamació hepàtica neutrofílica. La inflamació, perpetua la toxicitat hepàtica de l’etanol. No obstant, les opcions de tractament per a l’ALD segueixen sent escasses, el que es reflecteix per una molt alta morbimortalitat en pacients amb hepatitis alcohòlica greu. En aquest estudi, es demostra que el DMF, un compost que està aprovat pel tractament de trastorns inflamatoris humans, exerceix potents efectes antiinflamatoris i protegeix contra els signes distintius de l’ALD experimental.

Encara que s’observen concentracions d’etanol en sèrum comparables en ratolins tractats amb DMF o amb vehicle, el DMF va protegir contra lesions hepàtiques induïdes per etanol, va inhibir la inflamació neutrofílica i, en menor mesura, l’esteatosi. A més, el tractament amb DMF va protegir contra la disfuncion de la barrera intestinal induïda per l’etanol i la translocació de LPS, els quals representen factors crítics en l’ALD.

El DMF també va abolir la producció de citoquines en les KC induïdes per LPS i va suprimir l’abundància (i probablement també la polarització) de les KC hepàtiques. Aquests descobriments són notables ja que les KC són crítiques per reclutar granulòcits neutròfils que perpetuen l’ALD al promoure ROS, dany hepàtic i inflamació.

Aquests descobriments estan en línia amb informes previs, el que demostraria que el DMF protegiria contra la isquèmia hepàtica / la lesió per reperfusió amb una expressió reduïda de TNF-α i de IL-644 y en un estudi recent es va indicar que el DMF suprimeix la producció de IL-1β en macròfags peritoneals polaritzats M1 degut a inhibició de la glucòlisi aeròbica.

A més, el DMF va disminuir la viabilitat dels limfòcits, especialment de les cèl·lules Th1 i Th17 proinflamatòries, i potser que el DMF exerceixi un efecte inhibidor directe sobre la funció dels neutròfils com es va suggerir recentment in vitro. Així mateix, el DMF va millorar la inflamació en un model experimental de colitis de ratolí.

En resum, aquests estudis van establir un potent paper antiinflamatori del DMF i l’estudi que es presenta aquí demostra un paper beneficiós en l’ALD experimental. Els autors reconeixen que no investiguen els efectes del DMF en un fetge ja danyat perquè, considerant l’escassetat de models animals amb ALD, probablement seria necessària una dosi molt alta per obtenir els respectius efectes terapèutics.

Per consegüent, seria interessant explorar els efectes del DMF en altres models de malaltia crònica per alcohol per confirmar encara més l’eficàcia terapèutica potencial. A més, el DMF també podria modular la composició o funció microbiana intestinal, que no es va investigar en aquest treball.

Com falten alternatives terapèutiques per tractar l’ALD humana, i donat que el DMF exerceix una tolerabilitat favorable amb qualsevol event adversos (i metabolització renal), es justifiquen estudis clínics per explorar l’eficàcia en l’ALD humana, i particularment l’hepatitis alcohòlica aguda greu.

Font: Liver International

Referència: Sangineto M, Grabherr F, Adolph TE, et al. Dimethyl fumarate ameliorates hepatic inflammation in alcohol related liver disease. Liver Int. 2020;40:1610–1619. https://doi.org/10.1111/liv.14483

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT