Crónica del Curso Internacional ‘Endpoints HBV’, organizado por la EASL y la AASLD, que tuvo lugar los días 8 y 9 de marzo en Londres

El objetivo de este curso fue compartir información y buscar consensos en los estudios para el desarrollo de los nuevos tratamientos anti-VHB para conseguir la curación.

El curso reunió a expertos de 21 países, clínicos, investigadores de laboratorio, responsables de compañías farmacéuticas (investigando tratamientos o pruebas diagnósticas), agencias reguladoras y también representantes de pacientes para hablar sobre los nuevos tratamientos de las hepatitis B y D.

En 2016 hubo una reunión similar en Washington DC (Estados Unidos), y se ha de reconocer que, aunque hay avances, éstos son muy lentos. La curación definitiva de la hepatitis B mediante un tratamiento es el objetivo deseable, pero no será factible hasta dentro de unos años.

La presente reunión agrupó a las personas que trabajan en este campo para discutir las definiciones, objetivos, datos actuales y compartir los resultados preclínicos y clínicos de las nuevas terapias antivirales e inmunomoduladoras, el diseño de los estudios y la evaluación de los datos de seguridad. Las discusiones entre los expertos se espera que aporten guías para conseguir la aprobación por las agencias reguladoras para alcanzar la curación de los virus B y D.

Esta reunión se inició presentando los tratamientos actuales, sus indicaciones y resultados. Se discutieron los pros y contras de los medicamentos disponibles: nucleót(s)idos análogos (entecavir, tenofovir) e interferón pegilado. Seguidamente se presentaron las indicaciones de cuando iniciar y cuando parar el tratamiento.

Recientemente se han comunicado experiencias clínicas sobre la suspensión del tratamiento en pacientes estables con ADN-VHB indetectable, muy seleccionados (no cirróticos) y muy bien controlados en centros de investigación. El objetivo es que el paciente permanezca estable tras la retirada del tratamiento. A raíz de estas experiencias se ha observado en algunos casos que tras la retirada del tratamiento algunos pacientes también aclaran el HBsAg (alrededor del 1-2%), y esto en ocasiones también ocurre espontáneamente. Conseguir la negativización del HBsAg con la aparición o no del anti-HBs se denomina “cura funcional” y en la actualidad se trabaja para que sea alcanzable con los nuevos fármacos en desarrollo.

La Dra. Buti presentó la epidemiología actual del virus delta, los marcadores diagnósticos y los nuevos tratamientos para la hepatitis delta, advirtiendo que el número de pacientes portadores de hepatitis delta es mayor de lo que se suponía y que el mayor número de casos en países no endémicos son personas que proceden de países endémicos (Asia, África, Europa del Este).

El Dr. Wedemeyer comentó las últimas novedades de los estudios con myrcludex B o con lonafarnib, que son los tratamientos que han mostrado eficacia frente al virus delta. Se presentaron diferentes ensayos, con distintas duraciones, combinando o no con interferón pegilado. Dichos estudios clínicos están actualmente en marcha, en diversos centros.

En otras conferencias se comentó la necesidad de disponer de nuevos marcadores del virus B para evaluar los resultados del tratamiento y monitorizar la evolución. La concentración del HBsAg en sangre se considera un buen marcador pronóstico, y recientemente se ha desarrollado una prueba ultrasensible. La disminución progresiva de la concentración del HBsAg en sangre se considera un buen marcador como reflejo de la concentración del cccADN-VHB nuclear, por lo que la negativización del HBsAg equivaldría a una cura virológica, pero algunos investigadores lo cuestionaron, ya que consideran que son precisas pruebas más sensibles.

El apartado de los estudios sobre el cccADN ha despertado un gran interés, ya que es la forma que tiene el VHB de perpetuarse en el organismo, y su cuantificación directa facilitaría medir la eficacia de los nuevos tratamientos. La Dra. Maura Dandri lo presentó de una forma clara pero destacando las dificultades que existen para poder estandarizar las técnicas de estudio del cccADN. También comentó los métodos de laboratorio con ratas quiméricas y con cultivos celulares, técnicas laboriosas y que se realizan en contados laboratorios.

Es evidente que se precisan más estudios para poder disponer de métodos no invasivos para determinar la concentración del cccADN, para evaluar los nuevos tratamientos y también para controlar la retirada actual del tratamiento. La Dra. Bárbara Testoni, expuso que no será suficiente un solo biomarcador, sino que se precisará una combinación de ellos para conocer la situación de la infección en cada momento. También opinó que se necesita un biomarcador que sea definitivo para certificar la cura a largo plazo.

La validación de nuevos biomarcadores es un apartado crucial y, aunque de momento en los ensayos clínicos, se precisa realizar biopsias hepáticas, el objetivo es poder disponer de biomarcadores en los análisis de sangre que permitan correlacionar lo que pasa en el hígado para evaluar los nuevos tratamientos en estudio.

El Dr. Jake Liang disertó sobre las potenciales dianas terapéuticas anti-VHB en las que se basan los estudios de los nuevos tratamientos, los cuales actúan sobre: genoma, ciclo vital del VHB, inhibición del cccADN, inhibición de la entrada del VHB en el hepatocito, inhibición de la encapsidación, etc. También habló sobre las acciones de algunos fármacos que actúan y modifican la respuesta inmune del huésped. En resumen, los nuevos tratamientos han de demostrar eficacia (curación), seguridad (sin efectos adversos), y que sean asequibles económicamente y puedan llegar a los pacientes.

Los Dres. Jorg Petersen y Fabien Zoulim presentaron datos concretos de los nuevos fármacos en fase I y II. De ellos, el más avanzado es el myrcludex B (inhibidor de la entrada en la célula) del que se iniciaron estudios en 2008, y que actualmente se están iniciando los ensayos clínicos de fase III.

Tras las presentaciones sobre los resultados con los nuevos tratamientos, se abrió un turno de preguntas y comentarios, destacando que no existe un fármaco que sea radical por sí solo en la eliminación del virus B, que harán falta inmunomoduladores tipo interferón y vacunas terapéuticas, y también se investigan terapias génicas. En referencia a posibles resistencias se comentó que con el tratamiento combinado será un problema menor.

En el segundo día del curso, las presentaciones se centraron en como deberían ser los ensayos de fase II y III, desde una perspectiva general, con una visión práctica y con el objetivo de la aprobación de los tratamientos por las agencias reguladoras y que niveles de eficacia y seguridad se deberían obtener.

La perspectiva del paciente la expuso la Dra. Su Wang, directora médica de la WHA (World Hepatitis Alliance), y su futura presidenta a partir de 2020. Wang habló de la discriminación y el estigma que sufren las personas con hepatitis B, de la necesidad de trabajar mucho más en África y Asia para alcanzar la eliminación en 2030.

Los pacientes quieren una cura y que se acabe la discriminación que sufren por ser portadores del VHB. La Dra. Su Wang es especialista en medicina interna que descubrió que tenía hepatitis B después de donar sangre en la universidad y ha utilizado su propia experiencia personal para abogar por la eliminación de la hepatitis. Trabajó durante muchos años en la ciudad de Nueva York, liderando programas asistenciales para pacientes con hepatitis B y ahora dirige programas de hepatitis B y C en su función actual como Directora Médica del Centro Médico Saint Barnabas en New Jersey.

Seguidamente hablaron la Dra. Anna Lok, la Dra. Norah Terrault y el Dr. Pietro Lampertico, con gran experiencia clínica a nivel mundial.

La Dra. Anna Lok presentó los objetivos del tratamiento anti-VHB que se deberían cumplir en los futuros ensayos clínicos de fase II y III, tras revisar los objetivos del tratamiento anti-VHB y las limitaciones actuales. Asimismo, expuso los objetivos que deberían ofrecer las nuevas terapias: que proporcionen una cura en un porcentaje alto de pacientes, con un perfil de seguridad excelente, con una duración de la terapia limitada en el tiempo, que sea fácil de administrar y que sea accesible a un precio razonable. En esta y en las siguientes sesiones la audiencia fue invitada a contestar diferentes preguntas por el sistema online de votaciones.

La Dra. Lok volvió a recordar las definiciones actuales de “cura” de una forma realista y de una forma más ideal, destacando que la respuesta viral va seguida de la mejora clínica, la desaparición de la cirrosis, la regresión de la fibrosis y que el riesgo de hepatocarcinoma desaparece. En resumen, los objetivos para los ensayos clínicos de fase II y III se han de basar tanto en su eficacia virológica, como en relación a la enfermedad hepática y a los síntomas referidos por los pacientes; además, han de demostrar que son fármacos seguros y que el paciente mejora en su sensación de salud. La respuesta anti-VHB obtenida ha de ser durable en el tiempo y mantenerse tras la suspensión del tratamiento. Lo que está claro es que se precisarán seguimientos clínicos prolongados para confirmar la evolución clínica correcta.

La Dra. Norah Terrault presentó los objetivos de los estudios de fase II y III comparando las diferentes poblaciones de estudio: los pacientes con cirrosis, los coinfectados por VIH, niños y trasplantados, los pacientes inmunotolerantes con elevada replicación viral y baja o nula inflamación y los casos que tienen baja replicación y poca inflamación (espontáneamente o con la administración de tratamiento). Después pasó a describir las características de las poblaciones en estudio. Recomendó priorizar la seguridad en especial en pacientes con cirrosis, que podrían no tolerar posibles efectos adversos. Además, dentro de cada grupo, el diseño de los estudios deberá tener en cuenta consideraciones como estadio de fibrosis, del HBeAg, genotipo, ALT, tratamiento previo, etc.

Seguidamente se expusieron las bases para el desarrollo de ensayos clínicos. Participaron representantes de las agencias reguladoras: EMA (Dra. Stephanie Buchholz), y FDA (Dra. Poonam Mishra) y de los Profesores Henry LY Chan y Pietro Lampertico.

La representante de la EMA, la Dra. Stephanie Buchholz, presentó las perspectivas de los nuevos ensayos y los prerrequisitos y óptimo diseño necesarios para que sean evaluadas nuevas terapias antivirales e inmunomoduladoras. Empezó hablando de los tratamientos anti-VHB aprobados en la Unión Europea, a destacar que Pegasys se aprobó en el 2002, entecavir en el 2006, tenofovir en el 2008 y TAF (tenofovir alafenamida) en el 2017.

Repitió los tipos de “cura” contemplada para las terapias aprobadas. Así, cura parcial: supresión viral; cura funcional: pérdida del HBsAg con o sin anti-HBs y ADN-VHB indetectable; cura completa: pérdida del HBsAg con o sin anti-HBs, ADN-VHB indetectable y eliminación del cccADN; cura esterilizante: pérdida del HBsAg con o sin anti-HBs, ADN-VHB indetectable, eliminación del cccADN y erradicación total del ADN-VHB integrado.

La Dra. Buchholz explicó los mecanismos para la aprobación de los ensayos por la EMA en las diferentes fases hasta la aprobación para su uso en la población. En conclusión dijo que el ciclo vital del VHB es complejo y que el diseño de nuevos estudios para el desarrollo de nuevos tratamientos anti-VHB es un reto. La guía que proporciona la agencia reguladora se basará en los datos del desarrollo. La EMA aportará los comentarios para que el ensayo clínico sea factible, ético y científico. Se requieren interacciones colaborativas entre las agencias reguladoras, los especialistas médicos, la industria y las comunidades de pacientes para avanzar en el mandato de la OMS para la eliminación de las hepatitis víricas.

La perspectiva de la FDA la expuso la Dra. Poonam Mishra, que comentó las consideraciones de la FDA para evaluar posibles tratamientos combinados. Revisó las terapias actuales con sus pros y contras, reconociendo los beneficios obtenidos pero tienen sus limitaciones y, por lo tanto, se ha de trabajar en mejorar. Las consideraciones sobre los nuevos tratamientos se inician con el análisis de seguridad.

Se ha creado el Fórum para la Seguridad del Tratamiento de la Hepatitis B, se ha incrementado el nivel de comunicación entre la FDA y las empresas que desarrollan nuevas terapias con el fin de facilitar el desarrollo de cara a la aprobación. La Dra. Mishra expuso los documentos y los recursos que se están poniendo en marcha en los últimos meses. En resumen, destacar de su presentación que la FDA persiste en su compromiso de que los fármacos sean estudiados en todas las fases de su desarrollo de una forma factible, ética y científica. La FDA busca, para poder avanzar, todas las colaboraciones e interacciones posibles entre los especialistas médicos (la academia), la industria, las agencias reguladoras y las comunidades de pacientes.

El Profesor Pietro Lampertico, que tiene una gran experiencia en tratamientos anti-VHB combinados, expuso una evaluación muy preliminar sobre los nuevos tratamientos combinados, teniendo en cuenta que existe muy poca información de estudios sobre ello.

Lampertico comenzó diciendo que la población de pacientes con hepatitis B es muy heterogénea y será muy importante su categorización para los estudios. Las combinaciones que se investiguen y que eventualmente podrían conseguir una cura han de demostrar primero sus efectos beneficiosos como la monoterapia y después siempre un efecto sinérgico. También habló de estrategias en tres fases, primero que produzcan una potente inhibición viral (control de la replicación) seguido de la inhibición de los procesos del ciclo vital del VHB y también de una modulación inmune favorable. Además, para conseguir la cura se debería eliminar o silenciar el cccADN. Mostró resultados iniciales publicados de estudios de fase I, con una relevante eficacia antiviral. Asimismo, comentó algunos estudios sobre inmunoterapia, con vacunas terapéuticas.

A continuación, mencionó que no se ha de olvidar el interferón. ¿Qué se ha aprendido del interferón? Hace 30 años que se usa y se conoce bien. Es un medicamento que podría ayudar al sistema inmune.

Tanto el Profesor Pietro Lampertico como el Profesor Henry Chan hablaron sobre la interpretación de los aumentos de ALT que se observan en clínica durante el tratamiento del VHB. Se conoce que en algunos casos y en determinadas situaciones podría ser beneficioso, pero es un reto si se produce durante la terapia con nuevos fármacos. Se podría aceptar si con ello se consiguiera una pérdida elevada del HBsAg, por ejemplo, del 50%, tras un aumento leve y transitorio de ALT. En su conferencia, el Dr. Chan habló sobre temas de seguridad que se han de tener en cuenta durante los ensayos clínicos con las nuevas moléculas, cómo realizar el diagnóstico diferencial y cuando se debe suspender el tratamiento.

En conclusión, tras los dos días de conferencias cabe destacar que los estudios con nuevas terapias para alcanzar una curación de la hepatitis B están en marcha, pero el VHB es un virus muy complejo y el camino para llegar a una cura virológica total será largo.

Fuente: ASSCAT

Autora: Teresa Casanovas, presidenta de ASSCAT, hepatóloga y miembro del Comité Científico de ELPA