Crònica del Curs Internacional ‘Endpoints HBV’, organitzat per l’EASL i l’AASLD, que va tenir lloc els dies 8 i 9 de març a Londres

L’objectiu d’aquest curs va ser compartir informació i buscar consensos en els estudis pel desenvolupament dels nous tractaments anti-VHB per aconseguir la curació.

El curs va reunir a experts de 21 països, clínics, investigadors de laboratori, responsables de companyies farmacèutiques (investigant tractaments o proves diagnòstiques), agències reguladores i també representants de pacients per parlar sobre els nous tractaments de les hepatitis B i D.

El 2016 va haver-hi una reunió similar a Washington DC (Estats Units), i s’ha de reconèixer que, tot i que hi ha avenços, aquests són molt lents. La curació definitiva de l’hepatitis B mitjançant un tractament és l’objectiu desitjable, però no serà factible fins d’aquí a uns anys.

La present reunió va agrupar a les persones que treballen en aquest camp per discutir les definicions, objectius, dades actuals i compartir els resultats preclínics i clínics de les noves teràpies antivirals i immunomoduladores, el disseny dels estudis i l’avaluació les dades de seguretat. Les discussions entre els experts s’espera que aportin guies per aconseguir l’aprovació per part de les agències reguladores per assolir la curació dels virus B i D.

Aquesta reunió es va iniciar presentant els tractaments actuals, les seves indicacions i resultats. Es van discutir els pros i contres dels medicaments disponibles: nucleòt(s)ids anàlegs (entecavir, tenofovir) i interferó pegilat. Seguidament es van presentar les indicacions de quan iniciar i quan aturar el tractament.

Recentment s’han comunicat experiències clíniques sobre la suspensió del tractament en pacients estables amb ADN-VHB indetectable, molt seleccionats (no cirròtics) i molt ben controlats en centres d’investigació. L’objectiu és que el pacient romangui estable després de la retirada del tractament. A partir d’aquestes experiències s’ha observat en alguns casos que després de la retirada del tractament alguns pacients també aclareixen el HBsAg (prop de l’1-2%), i això en ocasions també té lloc espontàniament. Aconseguir la negativització del HBsAg amb l’aparició o no de l’anti-HBs es denomina “cura funcional” i en l’actualitat es treballa per què sigui assolible amb els nous fàrmacs en desenvolupament.

La Dra. Buti va presentar l’epidemiologia actual del virus delta, els marcadors diagnòstics i els nous tractaments per a l’hepatitis delta, advertint que el nombre de pacients portadors d’hepatitis delta és major del que es suposava i que el major nombre de casos en països no endèmics són persones que procedeixen de països endèmics (Àsia, Àfrica, Europa de l’Est).

El Dr. Wedemeyer va comentar les últimes novetats dels estudis amb myrcludex B o amb lonafarnib, que són els tractaments que han mostrat eficàcia enfront al virus delta. Es van presentar diferents assajos, amb diverses durades, combinant o no amb interferó pegilat. Aquests estudis clínics estan actualment en marxa, en diversos centres.

En altres conferències es va comentar la necessitat de disposar de nous marcadors del virus B per avaluar els resultats del tractament i monitoritzar l’evolució. La concentració del HBsAg en sang es considera un bon marcador pronòstic, i recentment s’ha desenvolupat una prova ultrasensible. La disminució progressiva de la concentració del HBsAg en sang es considera un bon marcador com a reflex de la concentració del cccADN-VHB nuclear, pel que la negativització del HBsAg equivaldria a una cura virològica, però alguns investigadors ho van qüestionar, ja que consideren que són necessàries proves més sensibles.

L’apartat dels estudis sobre el cccADN ha aixecat un gran interès, ja que és la forma que té el VHB de perpetuar-se en l’organisme, i la seva quantificació directa facilitaria mesurar l’eficàcia dels nous tractaments. La Dra. Maura Dandri ho va presentar d’una manera clara però destacant les dificultats que existeixen per poder estardanditzar les tècniques d’estudi del cccADN. També va comentar els mètodes de laboratori amb ratolins quimèrics i amb cultius cel·lulars, tècniques laborioses i que es realitzen en pocs laboratoris.

És evident que es precisen més estudis per poder disposar de mètodes no invasius per determinar la concentració del cccADN, per avaluar els nous tractaments i també per controlar la retirada actual del tractament. La Dra. Bárbara Testoni va exposar que no serà suficient un sol biomarcador, sinó que es necessitarà una combinació d’ells per conèixer la situació de la infecció en cada moment. També va opinar que es necessita un biomarcador que sigui definitiu per certificar la cura a llarg termini.

La validació de nous biomarcadors és un apartat crucial i, tot i que de moment en els assajos clínics es precisa realitzar biòpsies hepàtiques, l’objectiu és poder disposar de biomarcadors en les anàlisis de sang que permetin correlacionar el que passa en el fetge per avaluar els nous tractaments en estudi.

El Dr. Jake Liang va dissertar sobre les potencials dianes terapèutiques anti-VHB en les quals es basen els estudis dels nous tractaments, els quals actuen sobre: genoma, cicle vital del VHB, inhibició del cccADN, inhibició de l’entrada del VHB en l’hepatòcit, inhibició en l’encapsidació, etc. També va parlar sobre les accions d’alguns fàrmacs que actuen i modifiquen la resposta immune de l’hoste. En resum, els nous tractaments han de demostrar eficàcia (curació), seguretat (sense efectes adversos), i que siguin assequibles econòmicament i puguin arribar als pacients.

Els Drs. Jorg Petersen i Fabien Zoulim van presentar dades concretes dels nous fàrmacs en fase I i II. D’ells, el més avançat és el myrcludex B (inhibidor de l’entrada a la cèl·lula) del qual es van iniciar estudis el 2008, i que actualment s’estan iniciant els assajos clínics de fase III.

Després de les presentacions sobre els resultats amb els nous tractaments, es va obrir un torn de preguntes i comentaris, destacant que no existeix un fàrmac que sigui radical per si sol en l’eliminació del virus B, que caldran immunomoduladors tipus interferó i vacunes terapèutiques, i també s’investiguen teràpies gèniques. En referència a possibles resistències es va comentar que amb el tractament combinat serà un problema menor.

En el segon dia del curs, les presentacions es van centrar en com haurien de ser els assajos de fase II i III, des d’una perspectiva general, amb una visió pràctica i amb l’objectiu de l’aprovació dels tractaments per les agències reguladores i quins nivells d’eficàcia i seguretat s’haurien d’obtenir.

La perspectiva del pacient la va exposar la Dra. Su Wang, directora mèdica de la WHA (World Hepatitis Alliance), i la seva futura presidenta a partir del 2020. Wang va parlar de la discriminació i l’estigma que pateixen les persones amb hepatitis B, de la necessitat de treballar molt més a l’Àfrica i Àsia per assolir l’eliminació el 2030.

Els pacients volen una cura i que s’acabi la discriminació que pateixen per ser portadors del VHB. La Dra. Su Wang és especialista en medicina interna que va descobrir que tenia hepatitis B després de donar sang a la universitat i ha utilitzat la seva pròpia experiència personal per advocar per l’eliminació de l’hepatitis. Va treballar durant molts anys a la ciutat de Nova York, liderant programes assistencials per a pacients amb hepatitis B i ara dirigeix programes d’hepatitis B i C en la seva funció actual com a Directora Mèdica del Centre Mèdic Saint Barnabas a New Jersey.

Seguidament van parlar la Dra. Anna Lok, la Dra. Norah Terrault i el Dr. Pietro Lampertico, amb gran experiència clínica a nivell mundial.

La Dra. Anna Lok va presentar els objectius del tractament anti-VHB que s’haurien de complir en els futurs assajos clínics de fase II i III, després de revisar els objectius del tractament anti-VHB i les limitacions actuals. Així mateix, va exposar els objectius que haurien d’oferir les noves teràpies: que proporcionin una cura en un percentatge alt de pacients, amb un perfil de seguretat excel·lent, amb una durada de la teràpia limitada en el temps, que sigui fàcil d’administrar i que sigui accessible a un preu raonable. En aquesta i les següents sessions l’audiència va ser convidada a respondre diferents preguntes pel sistema online de votacions.

La Dra. Lok va tornar a recordar les definicions actuals de “curació” d’una forma realista i d’una forma més ideal, destacant que la resposta viral va seguida de la millora clínica, la desaparició de la cirrosi, la regressió de la fibrosi i que el risc d’hepatocarcinoma desapareix. En resum, els objectius pels assajos clínics de fase II i III s’han de basar tant en la seva eficàcia virològica, com en relació a la malaltia hepàtica i als símptomes referits pels pacients; a més, han de demostrar que són fàrmacs segurs i que el pacient millora en la seva sensació de salut. La resposta anti-VHB obtinguda ha de ser durable en el temps i mantenir-se després de la suspensió del tractament. El que està clar és que es precisaran seguiments clínics prolongats per confirmar l’evolució clínica correcta.

La Dra. Norah Terrault va presentar els objectius dels estudis de fase II i III comparant les diferents poblacions d’estudi: els pacients amb cirrosi, els coinfectats per VIH, nens i trasplantats, els pacients immunotolerants amb elevada replicació viral i baixa o nul·la inflamació i els casos que tenen baixa replicació i poca inflamació (espontàniament o amb l’administració de tractament). Després va passar a descriure les característiques de les poblacions en estudi. Va recomanar prioritzar la seguretat en especial en pacients amb cirrosi, que podrien no tolerar possibles efectes adversos. A més, dins de cada grup, el disseny dels estudis haurà de tenir en compte consideracions com estadi de fibrosi, del HBeAg, genotip, ALT, tractament previ, etc.

Seguidament es van exposar les bases pel desenvolupament d’assajos clínics. Hi van participar representants de les agències reguladores: EMA (Dra. Stephanie Buchholz), i FDA (Dra. Poonam Mishra) i dels Professors Henry LY Chan i Pietro Lampertico.

La representant de l’EMA, la Dra. Stephanie Buchholz, va presentar les perspectives dels nous assajos i els prerequisits i òptim disseny necessaris per a què siguin avaluades noves teràpies antivirals i immunomoduladores. Va començar parlant dels tractaments anti-VHB aprovats a la Unió Europea, a destacar que Pegasys es va aprovar el 2002, entecavir el 2006, tenofovir el 2008 i TAF (tenofovir alafenamida) el 2017.

Va repetir els tipus de “curació” contemplada per a les teràpies aprovades. Així, curació parcial: supressió viral; curació funcional: pèrdua del HBsAg amb o sense anti-HBs i ADN-VHB indetectable; curació completa: pèrdua del HBsAg amb o sense anti-HBs, ADN-VHB indetectable i eliminació del cccADN; curació esterilitzant: pèrdua del HBsAg amb o sense anti-HBs, ADN-VHB indetectable, eliminació del cccADN i eradicació total del ADN-VHB integrat.

La Dra. Buchholz va explicar els mecanismes per a l’aprovació dels assajos per l’EMA en les diferents fases fins a l’aprovació pel seu ús en la població. En conclusió va dir que el cicle vital del VHB és complex i que el disseny de nous estudis pel desenvolupament de nous tractaments anti-VHB és un repte. La guia que proporciona l’agència reguladora es basarà en les dades del desenvolupament. L’EMA aportarà els comentaris per a què l’assaig clínic sigui factible, ètic i científic. Es requereixen interaccions col·laboratives entre les agències reguladores, els especialistes mèdics, la indústria i les comunitats de pacients per avançar en el mandat de l’OMS per a l’eliminació de les hepatitis víriques.

La perspectiva de la FDA la va exposar la Dra. Poonam Mishra, que va comentar les consideracions de la FDA per avaluar possibles tractaments combinats. Va revisar les teràpies actuals amb els seus pros i contres, reconeixent els beneficis obtinguts però que tenen les seves limitacions i, per tant, s’ha de treballar en millorar. Les consideracions sobre els nous tractaments s’inicien amb l’anàlisi de seguretat.

S’ha creat el Fòrum per a la Seguretat del Tractament de l’Hepatitis B, s’ha incrementat el nivell de comunicació entre la FDA i les empreses que desenvolupen noves teràpies amb la finalitat de facilitar el desenvolupament de cara a l’aprovació. La Dra. Mishra va exposar els documents i els recursos que s’estan posant en marxa en els últims mesos. En resum, destacar de la seva presentació que la FDA persisteix en el seu compromís que els fàrmacs siguin estudiats en totes les fases del seu desenvolupament d’una forma factible, ètica i científica. La FDA busca, per poder avançar, totes les col·laboracions i interaccions possibles entre els especialistes mèdics (l’acadèmia), la indústria, les agències reguladores i les comunitats de pacients.

El Professor Pietro Lampertico, que té una gran experiència en tractaments anti-VHB combinats, va exposar una avaluació molt preliminar sobre els nous tractaments combinats, tenint en compte que existeix molt poca informació d’estudis sobre això.

Lampertico va començar dient que la població de pacients amb hepatitis B és molt heterogènia i serà molt important la seva categorització pels estudis. Les combinacions que s’investiguin i que eventualment podrien aconseguir una curació han de demostrar primer els seus efectes beneficiosos com la monoteràpia i després sempre un efecte sinèrgic. També va parlar d’estratègies en tres fases, primer que produeixin una potent inhibició viral (control de la replicació) seguit de la inhibició dels processos del cicle vital del VHB i també d’una modulació immune favorable. A més, per aconseguir la curació s’hauria d’eliminar o silenciar el cccADN. Va mostrar resultats inicials publicats d’estudis de fase I, amb una rellevant eficàcia antiviral. Així mateix, va comentar alguns estudis sobre immunoteràpia, amb vacunes terapèutiques.

A continuació, va mencionar que no s’ha d’oblidar l’interferó. Què s’ha après de l’interferó? Fa 30 anys que s’usa i es coneix bé. És un medicament que podria ajudar al sistema immune.

Tant el Professor Pietro Lampertico como el Professor Henry Chan van parlar sobre la interpretació dels augments d’ALT que s’observen en clínica durant el tractament del VHB. Es coneix que en alguns casos i en determinades situacions podria ser beneficiós, però és un repte si es produeix durant la teràpia amb nous fàrmacs. Es podria acceptar si amb això s’aconseguís una perdia elevada del HBsAg, per exemple, del 50% després d’un augment lleu i transitori d’ALT. En la seva conferència, el Dr. Chan va parlar sobre temes de seguretat que s’han de tenir en compte durant els assajos clínics amb les noves molècules, com realitzar el diagnòstic diferencial i quan s’ha de suspendre el tractament.

En conclusió, després dels dos dies de conferència, cal destacar que els estudis amb noves teràpies per assolir una curació de l’hepatitis B estan en marxa, però el VHB és un virus molt complex i el camí per arribar a una curació virològica total serà llarg.

Font: ASSCAT

Autora: Teresa Casanovas, presidenta de l’ASSCAT, hepatòloga i membre del Comitè Científic de l’ELPA