Qui ha dit que l’hepatitis c s’ha acabat?

Fa uns dies, quan algú em va comentar que l’hepatitis C s’havia acabat, em vaig quedar molt sorpresa ja que en el nostre entorn percebem que la infecció per virus C és un problema que es manté viu. A l’ASSCAT seguim rebent consultes a diari, tant de persones recent diagnosticades com d’aquelles a les quals encara no se’ls hi prescriu el tractament. També hem d’atendre a persones que no han respost als Antivirals d’Acció Directa (AAD) i a les quals, havent aconseguit la curació, tenen cirrosi i/o hepatocarcinoma. Aquestes són situacions delicades i requereixen una atenció personalitzada, però el suport de persones amb experiència ajuda a què els afectats puguin fer front a una nova teràpia o un trasplantament. A més, moltes de les nostres accions van dirigides a impulsar la cerca d’aquells pacients ocults que viuen sense saber que tenen hepatitis C, no disposen d’informació ni d’atenció mèdica i, per tant, tampoc tenen possibilitat de curar-se.

Per a l’eliminació de les hepatitis víriques, com proposa l’OMS, es precisa una estratègia global les directrius de la qual han de complir tots els països. Concretament, en el VHC, a més d’aconseguir la curació del màxim nombre de pacients, es necessiten accions en l’àmbit de la Salut Pública. Segueixen sense resposta temes crucials que requeririen més investigacions i inversions i és urgent la implicació dels professionals mèdico-sanitaris, els responsables políticis, els pacients i els ciutadans en general.

Aquest article té com a objectius afirmar que l’hepatitis C no es pot considerar un problema resolt i plantejar els temes encara pendents, que s’han d’afrontar el més aviat possible si es vol progressar cap a la seva eliminació. Tot i que s’han curat moltes persones, fet que és trascendental per progressar en aquest objectiu, l’hepatitis C no ha desaparegut i queda molt per fer.

Recentment, investigadros de renom en el camp de les hepatitis s’han qüestionat determinats aspectes de l’estat actual de la infecció pel VHC i han manifestat les seves preocupacions en els seus articles (Ref. 1-3).

Una mica d’història, d’on venim

H. Rosen (1) exposa, en un interessant article, la seva experiència i el que ha viscut l’Hepatologia, com a especialitat mèdica, en els últims anys. Es pregunta: L’hepatitis C acabarà sent només històricament interessant? La mateixa malaltia que ha dominat l’Hepatologia en els últims 25 anys? Una malaltia fascinant, a la qual, des de fa temps, s’enfronten malalts i investigadors i en la qual persisteixen temes per estudiar. H. Rosen comparteix els seus records de la seva època d’estudiant de Medicina a Miami, on va conèixer persones grans que tenien cirrosi la causa de la qual era una hepatitis “no-A, no-B”. Algunes d’elles tenien antecedents de transfusions o havien rebut injeccions amb material que no era d’un sol ús. El 1989, al descobrir-se el virus, aquestes persones van poder ser diagnosticades d’hepatitis C.

Cinc anys més tard, treballant en l’equip de trasplantament de fetge a la Universitat de Califòrnia, H. Rosen va cuidar d’un pacient que havia rebut el seu segon fetge i després d’uan recaiguda greu del seu VHC s’estava avaluant per a un tercer trasplantament. En aquell moment, no es coneixia la causa de la mala evolució del malalts. H. Rosen comenta que, després de revisar centenars d’històries clíniques, es va poder concloure que en aquest cas la mala evolució era deguda als potents tractaments rebuts per evitar el rebuig agut en el procés post-trasplantament. Aquests descobriments, el van inspirar per investigar més a fons la resposta immune que l’hoste estableix enfront al VHC. En ocasions, aquesta resposta és un arma de doble fil i ataca al propi individu.

En el mateix any, un grup italià va publicar el tipus de resposta immune específica enfront al VHC que es podia detectar en usuaris de drogues injectables i, amb això, es podia predir qui continuaria amb infecció crònica i qui es curaria espontàniament de la infecció aguda. Aquest concepte va representar un canvi de paradigma. En aquests anys, va haver-hi estudis crucials, moltes persones es van involucrar i van treballar en aquest camp. També H. Rosen, qui va continuar reflexionant i investigant per comprendre millor com progressava la lesió hepàtica causada pel VHC.

Barreres per accedir al diagnòstic i al tractament

Un exemple del queda per fer és que encara no s’ha resolt quina seria la millor estratègia pel cribratge de la població no diagnosticada. En la primera estratègia de cribratge que es va fer als Estats Units i que es basava en les circumstàncies de risc, es va aconseguir identificar menys de la meitat de totes les infeccions per VHC, pel que, el 2012, els Centres pel Control i la Prevenció de Malalties (CDC, en les seves sigles en anglès) van ampliar les seves directrius per diagnosticar més casos, i van proposar practicar les proves del VHC a totes les persones nascudes entre el 1945 i el 1965 (baby boomers). Considerant que el primer pas per millorar els resultats de salut i prevenir la transmissió del VHC és la identificació de les persones amb infecció activa, sembla insòlit que no hi hagi més programes per buscar pacients no diagnosticats i tractar-los, quan ara es disposa dels AAD.

Tractaments actuals sense interferó i resultats

L’arribada dels tractaments anti-VHC sense interferó, ha transformat el panorama de l’hepatitis crònica C. Aquests fàrmacs d’acció antiviral directa, amb o sense ribavirina, són ben tolerats i aconsegueixen taxes de Resposta Virològica Sostinguda (RVS) del 95%. A més dels assajos clínics, es disposa dels resultats obtinguts en el món real, amb un gran nombre de pacients, en diversos continents, que han confirmat els resultats tant de RVS com de seguretat dels fàrmacs presentats prèviament.

Els últims resultats publicats, amb fàrmacs que s’aprovaran en poc temps, tenen una millor RVS, d’entre el 96% i el 100%. En el seu editorial, J.M. Pawlotsky (2) comenta que, amb aquests estudis, s’ha avançat en els resultats sobre la seva eficàcia, en diferents grups de pacients, alguns amb malalties associades a la seva malaltia hepàtica, amb cirrosi compensada o descompensada, i/o amb tractaments previs, però es planteja qüestions que estan quedant sense resoldre i que afecten al pacient individualment i també a la presa de decisions per part de l’especialista i es pregunta si la propera generació d’antivirals serà l’última. Actualment, tot i que es disposi de fàrmacs excel·lents, existeixen temes que, tal i com exposa J.M. Pawlotsky, requeririen més estudis dissenyats específicament, amb els següents objectius:

• Establir la durada ideal del tractament i en quina mesura es podria escurçar a menys de 12 setmanes.
• Resoldre el problema del tractament del genotip 3, que, en determinats casos, és encara un genotip difícil de curar, en especial si ja existeix cirrosi. En aquest genotip les opcions de tractament són limitades i les taxes de RVS són menors en comparació amb la d’altres genotips.
• Continuar els estudis en els pacients inclosos en llista d’espera per trasplantament de fetge. En aquest grup de pacients amb cirrosi descompensada es precisa establir el millor moment del tractament i conèixer la combinació de fàrmacs ideal. A més, s’hauria d’esbrinar si aquests pacients necessiten ribavirina per a la seva curació. En poques paraules, caldria investigar si el tractament previ al trasplantament hepàtic té un clar benefici clínic o seria millor esperar a tractar després del trasplantament.
• Fins fa poc en els pacients infectats amb els genotips 2, 3, 5 i 6 que tenen insuficiència renal crònica, les opcions terapèutiques eren limitades ja que s’aconsella evitar sofosbuvir, contraindicat en cas de malaltia renal avançada.
• Es precisa consens sobre la millor alternativa pel retractament en pacients amb fracàs a un règim basat en interferó i/o a AAD.

Alguns pacients semblen ser incurables amb els règims farmacològics actuals. Per tant, és important remarcar que es necessiten noves combinacions de rescat. En el mateix editorial, J.M. Pawlorsky parla sobre la seva percepció de futur quant al tractament del VHC: la durada més curta del tractament capaç de produir taxes de RVS superiors al 95% és de 8 setmanes i no considera útil explorar més a fons durades menors. Cada cop s’usarà menys ribavirina, però probablement seguirà sent útil en alguns pacients molt difícils de curar.

Medicaments per a l’hepatitis C: La propera generació serà ja l’última?

J.M. Pawlotsky considera que la propera generació de medicaments contra el VHC serà l’última. La indústria del medicament està ara invertint en altres necessitats no cobertes i que poden proporcionar majors beneficis, donat que el mercat previst dels pacients a tractar disminueix, l’hepatitis C ja no té interès prioritari. Però molts milions de pacients encara no són conscients de la seva infecció, segueixen amb risc de patir complicacions hepàtiques i extrahepàtiques i massa hauran d’esperar per accedir la teràpia.

Amb l’actual i la propera generació de fàrmacs contra el VHC, serà tècnicament possible curar a la gran majoria dels pacients infectats pel VHC, especialment si es disposa de fàrmacs més assequibles perquè el preu no sigui un obstacle per a l’accés a ells. Els plans nacionals han d’implicar a tots els països, tal i com proposa l’OMS, per detectar i diagnosticar a tots els portadors del VHC, proporcionar-los una atenció i tractament eficients i educar en la seva prevenció als que corren un alt risc de reinfecció.

L’objectiu d’eliminar el VHC encara està lluny de ser assolit

A nivell global, la majoria de les persones infectades pel VHC no són coneixedores de la seva infecció, pel que tenen el risc de transmissió a altres i que la seva malaltia progressi a cirrosi i/o a carcinoma hepatocel·lular (HCC). A la Fig. 1, H. Rosen mostra els temes pendents i prioritaris que haurien d’estar en investigació. En aquesta gràfica, Rosen combina diversos paràmetres: en l’eix vertical situa la importància que suposen com avenç en el camp del VHC i en l’eix horitzontal, la dificultat i el temps necessari per aconseguir-los:

H. Rosen explica els temes crucials reflectits a l’esquema:

ο Quin és el risc residual de progressió de la malaltia després d’una resposta virològica sostinguda?

Està ben establert que la RVS s’associa a menys complicacions en relació amb la malaltia hepàtica i a una reducció de la mortalitat. La major part de les dades són històriques i es refereixen als resultats del tractament amb interferó (IFN), però la previsió és que la curació del VHC mitjançant els AAD, reduirà els símptomes i la progressió de la malaltia, amb millora de la qualitat de vida. Els resultats obtinguts fins a la data reforcen la recomanació que tots els pacients amb infecció crònica pel VHC han de ser tractats.

Precisament la definició del risc de progressió de la malaltia i de l’aparició d’HCC després de la RVS mediada per AAD constitueix un tema important que serà relativament fàcil d’abordar, tot i que es requerirà fer el seguiment controlat i a llarg termini d’un gran nombre de pacients. Dades recents subratllen el potencial valor predictiu dels canvis a nivell dels mesuraments del gradient de pressió venosa hepàtica i dels valors del FibroScan®, a curt terminoi, després de la curació.

Algunes característiques clíniques associades, per exemple, edat avançada, malaltia hepàtica per esteatosi (greix) no alcohòlica coexistent, diabetis i consum d’alcohol, contribueixen a un major risc de patir un HCC post-RVS.

ο Evolució de la fibrosi en els pacients tractats en fases avançades

Donat que no es disposen d’estudis a llarg termini en persones que han rebut tractament amb AAD, no es coneix encara l’efecte de la curació del VHC sobre l’evolució de la fibrosi hepàtica i si la persona tindrà eventualment una descompensació hepàtica a posteriori. En els pacients amb major risc de complicacions de la malaltia, les dades més novedoses indiquen que, tot i que els AAD poden curar el VHC, el 85% dels pacients amb cirrosi ja descompensada, tindran pocs efectes secundaris amb la teràpia, però en més del 40% dels casos, els pacients desenvoluparan, després de la curació del virus, insuficiència hepàtica progressiva i requeriran un trasplantament. Un dels objectius en futurs estudis seria establir quan els pacients ja han arribat a un punt de “no retorn”. La interrupció en la progressió de la fibrosi o fins i tot la seva regressió són crucials en l’evolució crònica i progressiva de l’hepatitis per VHC.

ο Quin és el millor tractament per a les fallides actuals dels AAD?

Els factors que s’associen al fracàs del tractament amb AAD són un estadi avançat de fibrosi hepàtica, manca de resposta a la teràpia antiviral prèvia, genotip 3, nivell viral basal elevat amb heterogeneïtat de les proteïnes no estructurals virals NS3, NS5A i NS5B, Variants del Virus Resistents (RAVs, en les seves sigles en anglès), juntament amb una teràpia combinada d’AAD subòptima. És important destacar que la combinació de múltiples RAVs clínicament rellevants sembla ser baixa. Estan apareixent dades de pacients amb fracàs terapèutic a tots els AAD combinats i indiquen que un retractament més prolongat amb la mateixa classe de fàrmacs i afegir ribavirina pot ser eficaç en alguns pacients. Les proves de resistència s’estan utilitzant per seleccionar les opcions de retractament més eficaces, doncs s’accepta que un canvi en el tipus de medicació podria ser l’enfoc més eficient.

Segons H. Rosen, el fracàs del tractament amb AAD no serà un problema insalvable donat que s’estan estudiant teràpies que actuen modificant o inhibint factors de l’hoste que el virus precisa per mantenir la infecció. Una d’aquestes dianes seria inhibir l’entrada del VHC a la cèl·lula, un difícil procés que necessita una sèrie de proteïnes de l’hoste imprescindibles pel VHC.

ο El tractament amb AAD de les persones que s’injecten drogues, limitarà l’escalada de l’epidèmia del VHC?

En les tres últimes dècades, la via principal de transmissió del VHC ha estat l’ús de drogues injectables. Les malalties relacionades amb el VHC són les principals causes de mort entre els Usuaris de Drogues Injectables (UDI). En aquesta població, la incidència del VHC és 10 cops més alta que la infecció pel Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH). No obstant, els programes que han permès reduir la transmissió del VIH entre els UDI, han tingut poc efecte en la infecció per VHC. Actualment, als Estats Units, el diagnòstic d’hepatitis aguda per VHC en UDI està augmentant entre adults joves. S’estima que cada persona UDI infectada pel VHC, podria transmetre el virus a 20 persones més. Per tant, és possible que, si els tractaments contra el VHC s’administren eficaçment a aquells amb major risc de transmissió, es produeixin reduccions significatives de futurs casos de VHC. Fins a la data, els assajos de tractament del VHC han exclòs a les persones que s’injectaven drogues. En el passat, es tenien dubtes sobre la seva adherència i el risc de reinfecció. Però, les evidències tenen voluntat i compromís per ser tractades. A més, s’ha demostrat que la RVS entre les persones que s’injecten drogues és igual que en la població general.

ο Tindrem una vacuna que proporcioni una protecció a llarg termini contra el VHC?

El VHC és la infecció viral més comuna del món transmesa per la sang per a la qual no existeix vacuna. La majoria de les infeccions agudes pel VHC són asimptomàtiques i la persistència de la infecció s’estableix en la major part de les persones infectades. El desenvolupament de la vacuna profilàctica és fonamental per eliminar i prevenir globalment la infecció pel VHC, però fins ara, els esforços han fracassat per l’heterogeneïtat considerable del genoma viral i la manca d’un model d’investigació amb animals petits, disponible fàcilment.

ο Vacuna terapèutica en la infecció crònica per VHC

Les vacunes profilàctiques amb eficàcia a llarg termini són un repte, encara no assolit, però encara serà més difícil obtenir vacunes terapèutiques contra el VHC, ja que els resultats fins a la data han estat decepcionants, fins i tot quan es combinen amb teràpia antiviral estàndard.

ο Existeix una indicació clínica pels anticossos (Ac) neutralitzants enfront al VHC?

En l’era actual dels AAD, no es justifica una investigació amb Ac neutralitzants, que serien com la “immunoglobulina de l’hepatitis C”, per aconseguir prevenir una transmissió després de l’exposició a una situació de risc. Les poblacions a protegir serien els professionals de la salut com un risc ocupacional. S’estima que l’1,8% de les persones exposades a una única punció amb agulla d’un pacient virèmic s’infectaran. Per tant, demostrar que un preparat amb Ac neutralitzants elimina el risc de la seroconversió post-exposició, requeriria com a mínim tractar a 55 pacients. Obligaria a disposar d’una infraestructura i disseny costosos, doncs la dosi i la freqüència de la seva administració no es coneixen. Per tot això, H. Rosen és molt escèptic en relació a què aquest estudi es dugui a terme. Més probablement, els treballadors de la salut que s’infectin seran tractats amb AAD en la primera detecció de virèmia.

Per últim, és important exposar també l’opinió de J. Hoofnagle. Aquest investigadors que ha viscut en primera fila totes les batalles i estudis per curar l’hepatitis C, declara que: “L’hepatitis C està disminuint, però segueix allà” (3). En el seu editorial, es mostra prudent en relació als següents aspectes:

• Les taxes de resposta que s’obtenen amb els AAD han estat properes, però no iguals al 100%, així queden entre el 2 i el 5% dels pacients amb VHC que, o no assoleixen la resposta virològica o tenen recaiguda, això suposa que desenes de milers de pacients seguiran amb la infecció malgrat el tractament.
• Les barreres per accedir al diagnòstic i al tractament continuen sent un problema greu. Degut a què l’hepatitis C és sovint clínicament silenciosa, amb freqüència no es diagnostica fins que sorgeixen signes de malaltia avançada. La detecció de la infecció pel VHC és simple, però no es realitza en les visites mèdiques de rutina, pel que s’han de millorar les taxes de detecció de casos ocults.
• Assolir la RVS, no garanteix que els pacients no presentin complicacions cròniques associades, en especial l’HCC, que afecta a persones que ja tenen una hepatopatia avançada i que pot aparèixer fins i tot dins del primer any després de la desaparició del VHC.

Conclusió

En un món globalitzat les infeccions com l’hepatitis C, per a les quals no es disposa de vacunes, s’han de combatre en diversos fronts. Hem de confiar en què es podrà aconseguir la seva eliminació, donat que els països han comprovat que disminueixen infeccions que tenien una elevada incidència com la tuberculosi i el VIH. Avui en dia, es podrien adoptar mesures que ja estan disponibles, però seria necessari una major voluntad política i coordinació entre països. És a dir, tenim els mitjans, però es precisa que aquests arribin a totes les persones. Les intervencions eficaces, coordinades i d’impacte s’haurien d’adaptar en funció de les característiques clíniques de la població i de l’entorn específic.

Elaboració pròpia: Dra. Teresa Casanovas, hepatòloga 

Referències:

1. Rosen H R. Hep C, Where Art Thou: What Are the Remaining (Fundable) Questions in Hepatitis C Virus Research? Hepatology 2017; 65: 341-349.

2. Pawlotsky J M Hepatitis C Drugs: Is Next Generation the Last Generation? Ed. Gastroenterology 2016; 51: 587–590.

3. Hoofnagle J H; Sherker AH. Hepatitis C: Down but Not Out. 2017 Ed. Ann Intern Med. doi: 10.7326/M17-0567.