L’inhibidor de la proteïna del nucli mostra una activitat prometedora contra l’hepatitis B

Un inhibidor de la proteïna del virus de l’hepatitis B (VHB) experimental va provocar majors reduccions en la càrrega viral del VHB i en el material genètic residual del VHB quan s’afegeix als anàlegs de nucleòsids/nucleòtids, el que podria conduir a una cura funcional amb un seguiment més prolongat, segons un estudi presentat al Congrés Internacional del Fetge 2019 de Viena.

“ABI-H0731, d’Assembly Biosciences, va ser ben tolerat i les ràpides i profundes disminucions en l’ADN del VHB i l’ARN del VHB podrien promoure la pèrdua de l’ADNccNA (ADN circular covalentment tancat), una forma intermèdia que persisteix en el nucli de les cèl·lules hepàtiques i present una barrera per a una cura”, va dir el Dr. Jay Lalezari de Quest Clinical Research a San Francisco.

El cccDNA del VHB pot romandre latent en les cèl·lules hepàtiques, el que estableix un reservori de material genètic viral que evadeix tant el sistema immunològic com el tractament estàndards. Durant anys o dècades, la infecció crònica per VHB pot provocar cirrosi hepàtica, hepatocarcinoma i insuficiència hepàtica terminal que requereix un trasplantament.

Els antivirals de nucleòsids/nucleòtids com tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida (Vemlidy) i entecavir (Baraclude) poden suprimir la replicació del VHB durant la teràpia a llarg termini, però no eliminen completament el virus, no impedeixen la formació de cccDNA i generalment no ho fan, no condueix a una cura, com ho indica la pèrdua de l’antigen de superfície de l’hepatitis B (HBsAg).

ABI-H0731 és un modificador al·lostèric de la proteïna central (CpAM) que es dirigeix a la proteïna central del VHB e interfereix amb múltiples passos del cicle de vida viral, inclosa la formació d’ADNccNA.

El Dr. Lalezari va presentar els resultats provisionals d’un parell d’estudis de fase IIa que van avaluar ABI-H0731 en persones amb hepatitis B crònica i fibrosi hepàtica absent a moderada (estadi F0-F2).

L’Estudi 201 va incloure 47 persones amb antigen d’hepatitis B ‘e’ (HBeAg) positives i 26 persones amb HBeAg negatives en anàlegs de nucleòsids/nucleòtids (en la seva majoria tenofovir) amb ADN del VHB suprimit. Es van assignar a l’atzar per afegir ABI-H0731 oral o placebo un cop al dia.

L’Estudi 202 va incloure a 25 persones amb HBeAg positives sense tractament previ amb VHB no suprimit. Van ser aleatoritzats per rebre entecavir més ABI-H0731 o placebo. Després de 24 setmanes, les persones en ambdós estudis podrien optar per unir-se a un estudi d’extensió d’etiqueta oberta en curs (Estudi 211).

En ambdós estudis, el règim de combinació va conduir a descensos més ràpids, més pronunciats i majors en la càrrega viral del VHB a partir de la setmana 2. En l’Estudi 201, les persones que van afegir ABI-H0731 van tenir una disminució mitjana de l’ARN del VHB de 2,34 log10 a les 12 setmanes, en comparació con 0,05 log10 en el grup placebo. Tot i que la majoria de les persones encara no havien assolit aquest punt temporal, les disminucions a les 24 setmanes van ser de 2,20 log10 i 0,15 log10, respectivament.

En l’Estudi 202, aquells que van iniciar el tractament amb virus no suprimits, l’ADN del VHB va disminuir en 4,54 log10 en la setmana 12 i en 5,94 log10 en la setmana 24 en el grup de teràpia de combinació, en comparació amb 3,29 log10 i 3,99 log10, respectivament, en el grup de monoteràpia amb entecavir. A l’observar l’ARN del VHB, els nivells van disminuir en 2,27 log10 en la setmana 12 i en 2,54 log10 en la setmana 12 en el grup de combinació versus 0,44 log10 i 0,61 log10, respectivament, en el grup de només entecavir.

Entre els participants de l’Estudi 201 que van assolir el punt temporal de 24 setmanes, les proves sensibles per detectar ADN del VHB de baix nivell, capaços de mesurar fins a 2-5 UI/ml, van mostrar que el virus residual no es va eliminar usant anàlegs de només nucleòsids/nucleòtids, però va caure per sota del nivell de detecció en cinc de les sis persones que van afegir ABI-H0731.

El tractament va ser generalment segur i ben tolerat i no es van informar events adversos greus, interrupcions del tractament ni interrupcions relacionades amb el tractament.

Segons Lalezari, probablement es requerirà l’eliminació de l’ADN del VHB residual per prevenir la formació de nou ADNccNA, i aquesta serà una fita crítica per a una cura. Va dir que s’anticipa que la descomposició de l’ADNccNA i les disminucions en HBeAg i HBsAg seguiran l’eliminació del virus residual, i això s’explorarà en l’estudi d’extensió.

“Tot i que en ambdós estudis s’han observat disminucions de HBeAg i HBsAg en alguns estudis, és massa aviat per treure conclusions significatives sobre aquest punt final”, va explicar Lalerazi en un comunicat de premsa de la conferència. “La disminució accelerada i la pèrdua significativa de la virèmia basal d’ARN i ADN suggereixen que la teràpia de combinació amb un inhibidor central més anàlegs de nucleòsid/nucleòtid pot augmentar la pèrdua d’ADNccNA i antigen viral un cop que la virèmia residual s’hagi eliminat per complet”.

Malgrat aquests descobriments prometedors, l’Assemblea ha decidit no seguir desenvolupant ABI-H0731 a favor d’inhibidors de la proteïna central més potents, inclosos ABI-H2158 i ABI-H3733. Un pòster d’última hora en la conferència va informar que ABI-H2158 va ser ben tolerat i va demostrar una farmacocinètica favorable en un assaig de Fase Ia; s’està realitzant un estudi de Fase Ib de determinació de dosis. S’espera que ABI-H3733 entre en els estudis de Fase Ia a principis del proper any, segons la companyia.

Font: infohep.org

Referències:

X Ma et al (Lalezari J presenting). Interim safety and efficacy results of the ABI-H0731 phase 2a program exploring the combination of ABI-H0731 with nuc therapy in treatment-naive and treatment-suppressed chronic hepatitis B patients. The International Liver Congress, Vienna, abstract LB-06, 2019. Journal of Hepatology 70:e130, 2019.

Gane E et al. Phase 1a Study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of ABI-H2158, a novel second-generation HBV core inhibitor, in healthy volunteers. The International Liver Congress, Vienna, abstract LBP-12, 2019. Journal of Hepatology 70:e146, 2019.

Notícia traduïda per l’ASSCAT