Un inhibidor de la proteína del virus de la hepatitis B (VHB) experimental provocó mayores reducciones en la carga viral del VHB y en el material genético residual del VHB cuando se agrega a los análogos de nucleósidos/nucleótidos, lo que podría conducir a una cura funcional con un seguimiento más prolongado, según un estudio presentado en el Congreso Internacional del Hígado 2019 de Viena.

“ABI-H0731, de Assembly Biosciences, fue bien tolerado y las rápidas y profundas disminuciones en el ADN del VHB y el ARN del VHB podrían promover la pérdida del ADNccNA (ADN circular covalentemente cerrado), una forma intermedia que persiste en el núcleo de las células hepáticas y presenta una barrera para una cura”, dijo el Dr. Jay Lalezari de Quest Clinical Research en San Francisco.

El cccDNA del VHB puede permanecer latente en las células hepáticas, lo que establece un reservorio de material genético viral que evade tanto el sistema inmunológico como el tratamiento estándar. Durante años o décadas, la infección crónica por VHB puede provocar cirrosis hepática, hepatocarcinoma e insuficiencia hepática terminal que requiere un trasplante.

Los antivirales de nucleósidos/nucleótidos como tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida (Vemlidy) y entecavir (Baraclude) pueden suprimir la replicación del VHB durante la terapia a largo plazo, pero no eliminan completamente el virus, no impiden la formación de cccDNA y generalmente no lo hacen, no conduce a una cura, como lo indica la pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

ABI-H0731 es un modificador alostérico de la proteína central (CpAM) que se dirige a la proteína central del VHB e interfiere con múltiples pasos del ciclo de vida viral, incluida la formación de ADNccNA.

El Dr. Lalezari presentó los resultados provisionales de un par de estudios de fase IIa que evaluaron ABI-H0731 en personas con hepatitis B crónica y fibrosis hepática ausente a moderada (estadio F0-F2).

El Estudio 201 incluyó 47 personas con antígeno de hepatitis B ‘e’ (HBeAg) positivas y 26 personas con HBeAg negativas en análogos de nucleósidos/nucleótidos (en su mayoría tenofovir) con ADN del VHB suprimido. Se asignaron al azar para añadir ABI-H0731 oral o placebo una vez al día.

El Estudio 202 incluyó a 25 personas con HBeAg positivas sin tratamiento previo con VHB no suprimido. Fueron aleatorizados para recibir entecavir más ABI-H0731 o placebo. Después de 24 semanas, las personas en ambos estudios podrían optar por unirse a un estudio de extensión de etiqueta abierta en curso (Estudio 211).

En ambos estudios, el régimen de combinación condujo a descensos más rápidos, más pronunciados y mayores en la carga viral del VHB a partir de la semana 2. En el Estudio 201, las personas que agregaron ABI-H0731 tuvieron una disminución media del ARN del VHB de 2,34 log10 a las 12 semanas, en comparación con 0,05 log10 en el grupo placebo. Aunque la mayoría de las personas aún no habían alcanzado este punto temporal, las disminuciones a las 24 semanas fueron de 2,20 log10 y 0,15 log10, respectivamente.

En el Estudio 202, aquellos que iniciaron el tratamiento con virus no suprimidos, el ADN del VHB disminuyó en 4,54 log10 en la semana 12 y en 5,94 log10 en la semana 24 en el grupo de terapia de combinación, en comparación con 3,29 log10 y 3,99 log10, respectivamente, en el grupo de monoterapia con entecavir. Al observar el ARN del VHB, los niveles disminuyeron en 2,27 log10 en la semana 12 y en 2,54 log10 en la semana 12 en el grupo de combinación versus 0,44 log10 y 0,61 log10, respectivamente, en el grupo de sólo entecavir.

Entre los participantes del Estudio 201 que alcanzaron el punto temporal de 24 semanas, las pruebas sensibles para detectar ADN del VHB de bajo nivel, capaces de medir hasta 2-5 UI/ml, mostraron que el virus residual no se eliminó usando análogos de sólo nucleósidos/nucleótidos, pero cayó por debajo del nivel de detección en cinco de las seis personas que agregaron ABI-H0731.

El tratamiento fue generalmente seguro y bien tolerado y no se informaron eventos adversos graves, interrupciones del tratamiento ni interrupciones relacionadas con el tratamiento.

Según Lalezari, probablemente se requerirá la eliminación del ADN del VHB residual para prevenir la formación de nuevo ADNccNA, y este será un hito crítico para una cura. Dijo que se anticipa que la descomposición del ADNccNA y las disminuciones en HBeAg y HBsAg seguirán la eliminación del virus residual, y esto se explorará en el estudio de extensión.

“Aunque en ambos estudios se han observado disminuciones de HBeAg y HBsAg en algunos estudios, es demasiado pronto para sacar conclusiones significativas sobre este punto final”, explicó Lalezari en un comunicado de prensa de la conferencia. “La disminución acelerada y la pérdida significativa de la viremia basal de ARN y ADN sugieren que la terapia de combinación con un inhibidor central más análogos de nucleósido/nucleótido puede aumentar la pérdida de ADNccNA y antígeno viral una vez que la viremia residual se haya eliminado por completo”.

A pesar de estos hallazgos prometedores, la Asamblea ha decidido no seguir desarrollando ABI-H0731 a favor de inhibidores de la proteína central más potentes, incluidos ABI-H2158 y ABI-H3733. Un póster de última hora en la conferencia informó que ABI-H2158 fue bien tolerado y demostró una farmacocinética favorable en un ensayo de Fase Ia; se está realizando un estudio de Fase Ib de determinación de dosis. Se espera que ABI-H3733 entre en los estudios de Fase Ia a principios del próximo año, según la compañía.

Fuente: infohep.org

Referencias:

X Ma et al (Lalezari J presenting). Interim safety and efficacy results of the ABI-H0731 phase 2a program exploring the combination of ABI-H0731 with nuc therapy in treatment-naive and treatment-suppressed chronic hepatitis B patients. The International Liver Congress, Vienna, abstract LB-06, 2019. Journal of Hepatology 70:e130, 2019.

Gane E et al. Phase 1a Study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of ABI-H2158, a novel second-generation HBV core inhibitor, in healthy volunteers. The International Liver Congress, Vienna, abstract LBP-12, 2019. Journal of Hepatology 70:e146, 2019.

Noticia traducida por ASSCAT