La senescència ovàrica prematura i l’alta taxa d’avortament provoquen una disminució de la fertilitat en dones amb infecció pel virus de l’hepatitis C

Les dones premenopàusiques que tenen VHC+ pateixen disfunció ovàrica. Per tant, és important investigar la seva història reproductiva, el risc d’infertilitat i els resultats dels embarassos en dones VHC+ en edat fèrtil.

Resum

Antecedents i Objectius

Les dones premenopàusiques que tenen el virus de l’hepatitis C (VHC+) pateixen disfunció ovàrica. Per tant, és important investigar la seva història reproductiva, el risc d’infertilitat i els resultats dels embarassos en dones VHC+ en edat fèrtil.

Mètodes

Es van estudiar tres grups diferents de dones: 1) Cohort clínica: 100 dones VHC+ amb hepatitis crònica, aparellades amb 50 dones portadores del virus de l’hepatitis B (VHB+) també amb hepatitis crònica i 100 dones sense hepatitis que van ser visitades de manera consecutiva, a 3 Unitats de Gastroenterologia d’Itàlia; 2) 1.998 dones VHC+ inscrites a la Plataforma Italiana per a l’Estudi de les Teràpies de l’Hepatitis Viral (PITER); 3) 6.085 dones VHC+ monoinfectadas i 20.415 VHC-negatives d’una gran base de dades de companyies d’assegurances dels Estats Units. Mesuraments: Taxa de Fecunditat Total (TFT) definida com el número mitjà de fills que una dona podria tenir durant la seva vida. Per a la definició de l’etapa reproductiva, es va mesurar l’hormona antimülleriana (AMH) i el 17β-Estradiol.

Resultats

Cohort clínica: les dones amb VHC+ i VHB+ van presentar una gravetat similar a la de l’hepatitis crònica i d’edat en el seu primer embaràs. A l’anàlisi estadística, les dones amb VHC+ van tenir un risc major d’avortament espontani que les dones amb VHB+. Entre les dones amb VHC+, l’avortament espontani es va relacionar amb els nivells mitjans de l’hormona antimülleriana (1.0 ng/ml) i el tractament antiviral va reduir el risc d’avortament espontani. A la cohort PITER, l’avortament espontani va tenir lloc en el 42% de les dones (44,6% van tenir avortaments espontanis múltiples). El TFT a les dones VHC+, d’entre 15 i 49 anys va ser 0,7 enfront a 1,37 a la població italiana del mateix rang d’edat. A la cohort de dones dels Estats Units: VHC+ vs. VHC- eren més propenses a tenir infertilitat, part prematur, diabetis gestacional, preeclàmpsia i menys probabilitats de tenir un part viu, tot això estadísticament significatiu.

Conclusions

La senescència ovàrica en dones amb VHC+ en edat fèrtil s’associa amb una menor probabilitat de naixement viu, major risc d’infertilitat, diabetis gestacional, preeclàmpsia i avortament espontani, i pot millorar després de la curació exitosa del VHC.

Resum informatiu

La majoria de les noves infeccions pel virus de l’hepatitis C (VHC) es presenten entre les persones que s’injecten drogues, moltes de les quals són dones joves en edat fèrtil. Les dones VHC-positives en edat reproductiva mostren marcadors de senescència ovàrica, determinat segons nivells hormonals. Això s’associa amb un augment de complicacions obstètriques en termes d’infertilitat i resultats adversos de l’embaràs, incloent els naixements, avortaments involuntaris, menys nascuts vius i diabetis gestacional. És probable que la supressió viral primerenca amb la teràpia mitigui aquests riscos.

Anàlisi

Diversos estudis recents han descobert una relació significativa entre la infecció per VHC i l’estat reproductiu femení, destacant l’efecte protector d’un estat hormonal fèrtil en la progressió de la fibrosi i la resposta a la teràpia antiviral. A la inversa, durant el període o immediatament després de la menopausa, s’observen l’evolució ràpida i desfavorable d’ambdues condicions. Aquí s’informa de què la relació entre la infecció per VHC i l’estat reproductiu a les dones és molt més profunda i àmplia del que es pensava anteriorment, amb profundes conseqüències per a la funció reproductiva confirmades a cohorts de diferents països. Específicament, trobem que les dones italianes amb VHC+ tenien nivells significativament més baixos d’hormona antimülleriana (AMH) en comparació amb els controls d’edats similars no infectades o amb dones portadores de VHB+ amb hepatitis crònica, el que es va associar significativament amb una major taxa d’avortament. En una cohort diferent de dones infectades als Estats Units, la infertilitat i el part prematur també van ser significativament majors i la taxa de nascuts vius sense complicacions és menor que entre les dones amb VHC negatiu.

Els nivells d’hormona antimülleriana (AMH) que és produït per les cèl·lules dels fol·licles ovàrics en desenvolupament, comencen a disminuir aproximadament 1 any abans de què els nivells d’hormona fol·licle-estimulant augmentin. Així, el nivell d’AMH representa un marcador primerenc i sensible del potencial reproductiu de la dona, amb nivells decreixents que són un indicador fiable de la senescència ovàrica. Trobem que els nivells d’AMH eren significativament més baixos en dones amb VHC+ que en controls saludables aparellats per edat. Aquesta diferència va persistir fins i tot quan restringim l’anàlisi al rang d’edat de major fertilitat (20-30 anys). També les dones amb VHB+ tenien nivells d’AMH inferiors als controls i similars als de les dones amb VHC+. No obstant, les dones amb VHC+ van tenir nivells d’AMH en el rang de menopausa (<0,16 ng/mL) més freqüentment que les dones VHB+ apariades a l’edat amb hepatitis de gravetat similar (tot i que moderada), o els controls, fet que indica una funció ovàrica globalment més deteriorada.

Un resultat clau del nostre estudi es refereix a l’associació entre la infecció pel VHC i el risc d’avortament espontani. A Itàlia, les dones amb VHC+ enregistrades tenien una taxa d’avortament molt alta. Independentment de l’edat, en comparació amb la població italiana en general, el VHC+ en dones inscrites a l’estudi tenia una taxa d’avortament excessivament alta i una relació desfavorable entre els intents d’embaràs i els embarassos acabats en comparació amb les dels controls de les dones o les dones infectades pel VHB. Recentment s’ha reportat, en dones infectades pel VHB en una cohort prospectiva xinesa (513 portadores asimptomàtiques del VHB i 20.491 controls sense VHB), una major taxa d’avortaments espontanis. El percentatge informat (9,36% vs. 5,70%) va ser, no obstant, molt menor que les taxes reportades a la cohort PITER analitzada en aquest estudi. Aquests resultats apunten a una relació específica entre la infecció per VHC, la funció ovàrica i l’eficiència reproductiva, el que suggereix que la senescència ovàrica prematura observada a les dones amb VHC+, tal i com s’indica en la disminució primerenca i significativa de l’AMH, té un efecte profund en la funció reproductiva. No es va trobar relació aparent amb un menor desig d’embaràs entre les dones amb VHC-positiu. En conseqüència, un estudi recent va mostrar que les dones amb malalties virals cròniques desitgen tenir nens en proporció similar a la població general.

Els mecanismes subjacents a aquest resultat desfavorable no estan clars. Possiblement, tot i que no confirmats, els factors de risc matern d’avortament espontani com el tabaquisme o el consum d’alcohol amb prou feines estaven presents en aquestes dones i distribuïts de forma similar entre les dones amb VHC+ i VHB+. A més, després de ser diagnosticades amb la infecció del virus de l’hepatitis, la majoria de les dones que eren fumadores o bevien van deixar completament aquests hàbits. D’altres possibles factors sociodemogràfics negatius, com la història de l’addicció a les drogues, l’atur o la manca de cobertura de salut, no estaven relacionats amb el risc d’avortament a les cohorts italianes i escassament o no representats a la cohort nord-americana, ja que aquesta es deriva d’una base de dades de pacients amb assegurança comercial, que representen poblacions amb feina, tenir una vivenda estable i/o no usar drogues, ja que la detecció de drogues és amb freqüència un requisit previ per a la feina. Per tant, tot i que estem d’acord en què alguns factors com la història d’abús de drogues, la inestabilitat de la vivenda o la manca d’accés a l’atenció mèdica poden ser determinants importants de la fertilitat i els resultats de l’embaràs, el present anàlisi mostra que el VHC afecta a aquests resultats fins i tot en una població de dones amb cobertura de salut universal.

L’hepatitis crònica podria ser una altra possible causa de deteriorament de la funció ovàrica. El fetge sintetitza l’IFG-1, que és el factor ovàric tròfic més potent i una funció hepàtica anormal podria afecta a la seva síntesi. No obstant, a la cohort clínica prospectiva, el dany hepàtic, avaluat per la histologia i estudi de FibroScan, va ser generalment lleu i per tant no afectaria a la funció sintètica del fetge. A més, a la gran cohort PITER-VHC, que incloïa a persones en totes les etapes de la malaltia hepàtica, no es va observar relació entre la gravetat de l’hepatitis crònica i la història d’avortaments espontanis.

Diverses dades publicades, procedents d’estudis de fertilització in vitro (FIV), donen suport al paper central de l’AMH com a predictor de la fertilitat. Els nivells molt baixos d’AMH es correlacionen amb una resposta pobra a l’estimulació per gonadotropines exògenes i amb una menor taxa d’èxit de l’implant en FIV. Alguns estudis indiquen que les dones amb VHC+ presenten una resposta ovàrica pobra a l’estimulació exògena i tenen altes taxes de complicació, afavorint l’avortament espontani. A més, les dones amb VHC+ presenten una menor taxa de desenvolupament de fol·licles ovàrics després de l’estimulació, una major incidència d’apoptosi i una taxa d’embaràs menor que els controls. Aquest descobriment confirma indirectament els resultats que es presenten. Tot i que en el present estudi les dones amb VHB+ van tenir nivells d’hormones antimüllerianes (AMH) similars a les dones amb VHC+, les dones amb VHC+ van tenir més freqüentment nivells d’AMH a l’escala de la menopausa en comparació amb les dones amb VHB+. A més, es va observar una correlació directament significativa entre els nivells d’IGF-1 i AMH i l’augment d’avortaments espontanis només en dones amb VHC+. En conjunt, aquests descobriments van suggerir que la reducció de la capacitat reproductiva de les dones amb VHC+ podria estar relacionada amb la fallada de la funció ovàrica i el posterior esgotament fol·licular que té lloc en el context d’una desregulació més generalitzada d’altres factors relacionats amb la fertilitat. Entre ells, la participació directa dels teixits reproductius en la infecció pel VHC no s’hauria de passar per alt. El VHC és capaç d’infectar i alterar la ultraestructura cel·lular dels trofoblastos, el principal tipus cel·lular a la placenta. El deteriorament funcional resultant dels trofoblastos i de la placenta podria, a la seva vegada, conduir a un avortament involuntari. També hi ha alguns informes d’anormalitats estructurals dels teixits reproductius en dones amb VHC+, el que podria contribuir a l’alt risc d’avortament involuntari.

Els mecanismes patogènics podrien implicar tant un efecte directe de la infecció per VHC, degut a la infecció dels teixits reproductius, com un efecte indirecte, degut a l’estrès oxidatiu induït per la infecció pel VHC. Les dades de la cohort PITER mostren que les dones infectades amb els genotips 3 i 4 del VHC (que estan associats amb majors nivells d’estrès oxidatiu en comparació amb d’altres genotips) corren major risc d’avortament que les dones que porten altres genotips. Una meta-anàlisi recent que va incloure 5.218 dones embarassades amb VHC va suggerir que la infecció per VHC està significativament associada amb un major risc de part prematur, el qual és consistent amb el risc de part prematur observat en el grup de les dones dels Estats Units. Aquests descobriments suggereixen que el sistema reproductiu podria ser una altra de les complicacions extrahepàtiques del VHC. Així mateix, existeixen dades que indiquen que la infecció per VHC també s’associa amb anomalies seminals masculines, com l’alteració de la morfologia de l’esperma i la disminució del volum de semen, el recompte d’espermatozous i la motilitat progressiva dels espermatozous.

Una limitació d’aquest estudi està representada pel fet que les dones no estaven inscrites en un protocol de tractament predefinit, però van ser tractades segons l’elecció dels metges i que les teràpies emprades estaven totes basades en IFN. Malgrat això, les dones que van aconseguir la RVS van tenir una taxa significativament menor d’avortaments espontanis que les dones que no van respondre a la teràpia antiviral. A més, l’AMH va seguir disminuint en les no respondedores i es va mantenir estable a les dones que van assolir RVS.

En conclusió, la present observació de la disminució de la fertilitat i els pitjors resultats dels embarassos, entre les dones amb VHC+ permet conduir que tenir una infecció per VHC de manera significativa i negativa afecta a molts aspectes de la fertilitat. Queda per avaluar si la teràpia antiviral a una edat més baixa pot influir positivament en l’aparició d’avortaments espontanis i prevenir la senescència ovàrica, ja que aquesta té una implicació molt més àmplia a la salut que la simple preservació de la fertilitat. Per tant, l’efecte del tractament amb fàrmacs antivirals de nova generació podria avaluar-se amb aquest doble propòsit.

Font: Journal of Hepatology

Notícia traduïda per l’ASSCAT