La senescencia ovárica prematura y la alta tasa de aborto provocan una disminución de la fertilidad en mujeres con infección por el virus de la hepatitis C
Las mujeres premenopáusicas que tienen el virus de la hepatitis C (VHC+) sufren disfunción ovárica. Por lo tanto, es importante investigar su historia reproductiva, el riesgo de infertilidad y los resultados de los embarazos en mujeres VHC+ en edad fértil.
Métodos
Se estudiaron tres grupos diferentes de mujeres: 1) Cohorte clínica: 100 mujeres VHC+ con hepatitis crónica, emparejadas con 50 mujeres portadoras del virus de la hepatitis B (VHB+) también con hepatitis crónica y 100 mujeres sin hepatitis que fueron visitadas de manera consecutiva, en 3 Unidades de Gastroenterología de Italia; 2) 1.998 mujeres VHC+ inscritas en la Plataforma Italiana para el Estudio de las Terapias de la Hepatitis Viral (PITER); 3) 6.085 mujeres VHC+ monoinfectadas y 20.415 VHC-negativas de una gran base de datos de compañías de seguros de Estados Unidos. Medidas: Tasa de Fecundidad Total (TFT) definida como el número promedio de hijos que una mujer podría tener durante su vida. Para la definición de la etapa reproductiva, se midió la hormona antimülleriana (AMH) y el 17β-Estradiol.
Resultados
Cohorte clínica: las mujeres con VHC+ y VHB+ presentaron una gravedad similar a la de la hepatitis crónica y de edad en su primer embarazo. En el análisis estadístico, las mujeres con VHC+ tuvieron un riesgo mayor de aborto espontáneo que las mujeres con VHB+. Entre las mujeres con VHC+, el aborto espontáneo se relacionó con los niveles medianos de la hormona antimülleriana (1.0 ng/ml) y el tratamiento antiviral redujo el riesgo de aborto espontáneo. En la cohorte PITER, el aborto espontáneo ocurrió en el 42% de las mujeres (44,6% tuvieron abortos espontáneos múltiples). El TFT en las mujeres VHC+, de entre 15 y 49 años fue 0,7 frente a 1,37 en la población italiana del mismo rango de edad. En la cohorte de mujeres de Estados Unidos: VHC+ vs. VHC- eran más propensas a tener infertilidad, parto prematuro, diabetes gestacional, preeclampsia y menos probabilidades de tener un parto vivo, todo ello estadísticamente significativo.
Conclusiones
La senescencia ovárica en mujeres con VHC+ en edad fértil se asocia con una menor probabilidad de nacimiento vivo, mayor riesgo de infertilidad, diabetes gestacional, preeclampsia y aborto espontáneo, y puede mejorar tras la cura exitosa del VHC.
Resumen informativo
La mayoría de las nuevas infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC) se presentan entre las personas que se inyectan drogas, muchas de las cuales son mujeres jóvenes en edad fértil. Las mujeres VHC-positivas en edad reproductiva muestran marcadores de senescencia ovárica, determinado según niveles hormonales. Esto se asocia con un aumento de complicaciones obstétricas en términos de infertilidad y resultados adversos del embarazo, incluyendo los nacimientos, abortos involuntarios, menos nacidos vivos y diabetes gestacional. Es probable que la supresión viral temprana con la terapia mitigue estos riesgos.
Análisis
Varios estudios recientes han descubierto una relación significativa entre la infección por VHC y el estado reproductivo femenino, destacando el efecto protector de un estado hormonal fértil en la progresión de la fibrosis y la respuesta a la terapia antiviral. A la inversa, durante el período o inmediatamente después de la menopausia, se observan la evolución rápida y desfavorable de ambas condiciones. Aquí se informa de que la relación entre la infección por VHC y el estado reproductivo en las mujeres es mucho más profunda y amplia de lo que se pensaba anteriormente, con profundas consecuencias para la función reproductiva confirmadas en cohortes de diferentes países. Específicamente, encontramos que las mujeres italianas con VHC+ tenían niveles significativamente más bajos de hormona antimülleriana (AMH) en comparación con los controles de edades similares no infectadas o con mujeres portadoras de VHB+ con hepatitis crónica, lo que se asoció significativamente con una mayor tasa de aborto. En una cohorte diferente de mujeres infectadas con VHC en Estados Unidos, la infertilidad y el parto prematuro también fueron significativamente mayores y la tasa de nacidos vivos sin complicaciones es menor que entre las mujeres con VHC negativo.
Los niveles de hormona antimülleriana (AMH) que es producido por las células de los folículos ováricos en desarrollo, comienzan a disminuir aproximadamente 1 año antes de que los niveles de hormona folículo-estimulante aumenten. Así, el nivel de AMH representa un marcador temprano y sensible del potencial reproductivo de la mujer, con niveles decrecientes que son un indicador fiable de la senescencia ovárica. Encontramos que los niveles de AMH eran significativamente más bajos en mujeres con VHC+ que en controles saludables emparejados por edad. Esta diferencia persistió incluso cuando restringimos el análisis al rango de edad de mayor fertilidad (20-30 años). También las mujeres con VHB+ tenían niveles de AMH inferiores a los controles y similares a los de las mujeres con VHC+. Sin embargo, las mujeres con VHC+ tuvieron niveles de AMH en el rango de la menopausia (<0,16 ng/mL) más frecuentemente que las mujeres VHB+ pareadas a la edad con hepatitis de gravedad similar (aunque moderada), o los controles, lo que indica una función ovárica globalmente más deteriorada.
Un resultado clave de nuestro estudio se refiere a la asociación entre la infección por el VHC y el riesgo de aborto espontáneo. En Italia, las mujeres con VHC+ registradas tenían una tasa de aborto muy alta. Independientemente de la edad, en comparación con la población italiana en general, el VHC+ en mujeres inscritas en el estudio tenía una tasa de aborto excesivamente alta y una relación desfavorable entre los intentos de embarazo y los embarazos terminados en comparación con las de los controles de las mujeres no infectadas o las mujeres infectadas por el VHB. Recientemente se ha reportado, en mujeres infectadas por el VHB en una cohorte prospectiva china (513 portadoras asintomáticas del VHB y 20.491 controles sin VHB), una mayor tasa de abortos espontáneos. El porcentaje informado (9,36% vs. 5,70%) fue, sin embargo, mucho menor que las tasas reportadas en la cohorte PITER analizada en este estudio. Estos resultados apuntan a una relación específica entre la infección por VHC, la función ovárica y la eficiencia reproductiva, lo que sugiere que la senescencia ovárica prematura observada en las mujeres con VHC +, tal como se indica en la disminución temprana y significativa de la AMH, tiene un efecto profundo en la función reproductiva. No se encontró relación aparente con un menor deseo de embarazo entre las mujeres con VHC-positivo. En consecuencia, un estudio reciente mostró que las mujeres con enfermedades virales crónicas desean tener niños en proporción similar a la población general.
Los mecanismos subyacentes a este resultado desfavorable no están claros. Posiblemente, aunque no confirmados, los factores de riesgo materno de aborto espontáneo como el tabaquismo o el consumo de alcohol apenas estaban presentes en estas mujeres y distribuidos de forma similar entre las mujeres con VHC+ y VHB+. Además, después de ser diagnosticadas con la infección del virus de la hepatitis, la mayoría de las mujeres que eran fumadores o bebían dejaron completamente estos hábitos. Otros posibles factores sociodemográficos negativos, como la historia de la adicción a las drogas, el desempleo o la falta de cobertura de salud, no estaban relacionados con el riesgo de aborto en las cohortes italianas y escasamente o no representados en la cohorte estadounidense, ya que ésta se deriva de una base de datos de pacientes con seguro comercial, que representan poblaciones con empleo, tener una vivienda estable y/o no usar drogas, ya que la detección de drogas es con frecuencia un requisito previo para el empleo. Por lo tanto, aunque estamos de acuerdo en que algunos factores como la historia de abuso de drogas, la inestabilidad de la vivienda o la falta de acceso a la atención médica pueden ser determinantes importantes de la fertilidad y los resultados del embarazo, el presente análisis muestra que el VHC afecta a estos resultados incluso en una población de mujeres con cobertura de salud universal.
La hepatitis crónica podría ser otra posible causa de deterioro de la función ovárica. El hígado sintetiza el IGF-1, que es el factor ovárico trófico más potente y una función hepática anormal podría afectar a su síntesis. Sin embargo, en la cohorte clínica prospectiva, el daño hepático, evaluado por histología y estudio de FibroScan, fue generalmente leve y por lo tanto no afectaría a la función sintética del hígado. Además, en la gran cohorte PITER-VHC, que incluía a personas en todas las etapas de la enfermedad hepática, no se observó relación entre la gravedad de la hepatitis crónica y la historia de abortos espontáneos.
Varios datos publicados, procedentes de estudios de fertilización in vitro (FIV), apoyan el papel central de la AMH como predictor de la fertilidad. Los niveles muy bajos de AMH se correlacionan con una respuesta pobre a la estimulación por gonadotropinas exógenas y con una menor tasa de éxito del implante en FIV. Algunos estudios indican que las mujeres con VHC+ presentan una respuesta ovárica pobre a la estimulación exógena y tienen altas tasas de complicación, favoreciendo el aborto espontáneo. Además, las mujeres con VHC+ presentan una menor tasa de desarrollo de folículos ováricos después de la estimulación, una mayor incidencia de apoptosis y una tasa de embarazo menor que los controles. Este hallazgo confirma indirectamente los resultados que se presentan. Aunque en el presente estudio las mujeres con VHB+ tuvieron niveles de hormonas antimüllerianas (AMH) similares a las mujeres con VHC+, las mujeres con VHC+ tuvieron más frecuentemente niveles de AMH en la escala de la menopausia en comparación con las mujeres con VHB+. Además, se observó una correlación directamente significativa entre los niveles de IGF-1 y AMH y el aumento de abortos espontáneos sólo en mujeres con VHC+. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la reducción de la capacidad reproductiva de las mujeres con VHC+ podría estar relacionada con el fallo de la función ovárica y el posterior agotamiento folicular que tiene lugar en el contexto de una desregulación más generalizada de otros factores relacionados con la fertilidad. Entre ellos, la participación directa de los tejidos reproductivos en la infección por el VHC no se debería pasar por alto. El VHC es capaz de infectar y alterar la ultraestructura celular de los trofoblastos, el principal tipo celular en la placenta. El deterioro funcional resultante de los trofoblastos y de la placenta podría, a su vez, conducir a un aborto involuntario. También hay algunos informes de anormalidades estructurales de los tejidos reproductivos en mujeres con VHC+, lo que podría contribuir al alto riesgo de aborto involuntario.
Los mecanismos patogénicos podrían implicar tanto un efecto directo de la infección por VHC, debido a la infección de los tejidos reproductivos, como un efecto indirecto, debido al estrés oxidativo inducido por la infección por el VHC. Los datos de la cohorte PITER muestran que las mujeres infectadas con los genotipos 3 y 4 del VHC (que están asociados con mayores niveles de estrés oxidativo en comparación con otros genotipos) corren mayor riesgo de aborto que las mujeres que llevan otros genotipos. Un meta-análisis reciente que incluyó 5.218 mujeres embarazadas con VHC sugirió que la infección por VHC está significativamente asociada con un mayor riesgo de parto prematuro, lo cual es consistente con el riesgo de parto prematuro observado en el grupo de las mujeres de Estados Unidos. Estos hallazgos sugieren que el sistema reproductivo podría ser otra de las complicaciones extrahepáticas del VHC. Asimismo, existen datos que indican que la infección por VHC también se asocia con anomalías seminales masculinas, como la alteración de la morfología del esperma y la disminución del volumen de semen, el recuento de espermatozoides y la motilidad progresiva de los espermatozoides.
Una limitación de este estudio está representada por el hecho de que las mujeres no estaban inscritas en un protocolo de tratamiento predefinido, pero fueron tratadas según la elección de los médicos y que las terapias utilizadas estaban todas basadas en IFN. A pesar de esto, las mujeres que lograron la RVS tuvieron una tasa significativamente menor de abortos espontáneos que las mujeres que no respondieron a la terapia antiviral. Además, la AMH siguió disminuyendo en las no respondedoras y se mantuvo estable en las mujeres que alcanzaron RVS.
En conclusión, la presente observación de la disminución de la fertilidad y los peores resultados de los embarazos, entre las mujeres con VHC+ permite concluir que tener una infección por VHC de manera significativa y negativa afecta a muchos aspectos de la fertilidad. Queda por evaluar si la terapia antiviral a una edad más temprana puede influir positivamente en la aparición de abortos espontáneos y prevenir la senescencia ovárica, ya que ésta tiene una implicación mucho más amplia en la salud que la simple preservación de la fertilidad. Por lo tanto, el efecto del tratamiento con fármacos antivirales de nueva generación podría evaluarse prospectivamente con este doble propósito.
