Estudi sobre l’eliminació de l’hepatitis C a Espanya
Eliminació de l’hepatitis C a Espanya: adaptació d’un model matemàtic de salut pública partint del pla estratègic per a l’abordatge de l’hepatitis C en el Sistema Nacional de Salut.
Introducció
La infecció pel virus de l’hepatitis C (VHC) és un problema de salut pública en la majoria dels països1. Els efectes de la infecció crònica pel VHC, incloent el desenvolupament de cirrosi hepàtica i hepatocarcinoma, tenen un impacte negatiu sobre la salut de la població i consumeixen una quantitat considerable dels limitats recursos sanitaris2. Segons una revisió sistemàtica de l’ any 2011, la prevalència estimada d’hepatitis C (HC) a Espanya es trova entre les més altes d’Europa3, la qual cosa previsiblement conduirà a una elevada cárrega de malaltia en els propers anys, i s’ ha fet evident que el VHC és la principal causa de mortalitat per malaltia infecciosa a Espanya4. Amb les dades de publicacions recents disponibles a Espanya, la prevalènça d’anticossos en adults se estima en el 1,7%, i la prevalènça de virèmia en adults en el 1,2%, la qual cosa correspondria, en valors absoluts, aproximadament a un total de 688.000 adults amb serologia positiva i 472.000 adults amb virèmia en l´any 20145.
Afortunadament, evitar l’avanç de la malaltia a fases avançades és possible a través de la detecció precoç de la infecció pel VHC i de la disponibilitat de tractaments cada vegada més eficaços. Amb l’arribada d’agents antivirals directes (AAD) administrats per via oral, el VHC pot ser eliminat en més del 90% dels pacients tractats amb un perfil de seguretat excelent6. Per aquestes raons, diversos països han desenvolupat estratègies amb les quals combinant intervencions de salut pública amb l’eficàcia dels nous tractaments, pugui disminuir-se la prevalença i les conseqüències negatives en la salut de l’ HC7,8. En España, en mayo de 2015, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI) publicó el Plan estratégico para el abordaje de la hepatitis C (PEAHC) en el Sistema Nacional de Salud5. Amb l’aplicació del PEAHC, al llarg del 2015, van ser tractats a Espanya 38.067 pacients amb HC9.
L’objectiu d’aquest estudi és estimar els efectes en la càrrega de malaltia per HC que es produirien a Espanya en els propers 10 anys considerant 3 estratègies: 1) Aplicar el PEAHC; 2) Estratègia incremental (aplicar el PEAHC incrementant el nombre de pacients que es diagnostiquen i es tracten), i 3) Estratègia d’eliminació de la malaltia.
Metodologia
A l’inici del projecte, es va constituir un comitè científic (CC) compost pels autors d’aquest treball excepte AJB, PL, SR i HR. El CC va assessorar en aspectes clínics de l’estudi i va aportar informació quan no existia evidència científica o era contradictòria.
Model de progressió de l’hepatitis C
Es modelitzà la progressió de l’HC mitjançant un model dinámic de sistemes que ha estat descrit previament1, en el qual es van actualitzar dades poblacionals10 i epidemiològiques d’Espanya. La progressió de l’HC es va modelitzar com a transicions entre estadis: HC (aguda i crònica F0, F1, F2 i F3), cirrosi (F4), hepatocarcinoma, trasplantament hepàtic i mort. Les probabilitats de transició entre estadis i els valors de les variables del model es van obtenir de la evidència científica1,11. El model considera com a resultat epidemiològic la disminució de la prevalença d’HC, i com a resultats clínics la disminució de casos de cirrosi, hepatocarcinoma, trasplantament hepàtic, i la mortalitat relacionada amb la malaltia hepàtica.
Característiques de la població espanyola infectada pel virus de l’hepatitis C
No s’han trobat publicacions sobre prevalença d’àmbit nacional de base poblacional. La publicació més recent estima una prevalença d’anticossos anti-VHC de 2,6% en adults majors de 25 anys a partir de dades recollides en 1994-1996 a Catalunya12. A causa de la limitació en les estimacions nacionals ia la coneguda variabilitat regional, el CC va estimar una prevalença mitjana d’anticossos anti-VHC de l’1,7% l’any 2015, i es va assumir una taxa de virèmia del 68,6%5. Aplicant les xifres de prevalença per sexe i trams d’edat a la població nacional, s’estima que el 2015 hi havia 426.998 persones amb infecció crònica a Espanya. Per estimar la distribució per edat i sexe de la població infectada es van utilitzar dades de Catalunya13, assumient que la distribució per edat i sexe de la població infectada per VHC a Catalunya és similar a la distribució a Espanya. Per a aplicar la distribució de genotips de VHC en el model, es va partir de la publicació més recent a Espanya14, asignant la següent distribució: 77, 6, 2, 7, 12, 3 y 7,4% per als genotips G1 i altres, G2, G3 i G4, respectivament.
Les dades de població anual d’Espanya, estructurats per edat i sexe, es van obtenir del Instituto Nacional de Estadística (INE)10. Es va estimar que en el període 1994-1996, la transfussió representà el 25,5% de la transmissió de la infecció per VHC, mentre que l’ ús de drogues per via intravenosa (UDI) passat o present representava aproximadament el 10%12. La transmissió de la infecció per VHC per transfussió i per UDI ha disminuit progressivament des del 1996.
En disposar d’escassa informació sobre la incidència de VHC a Espanya, la corba d’incidència per estimar l’aparició de nous casos es va desenvolupar mitjançant consens amb el CC a partir de dades de la història natural de la malaltia per VHC a Espanya. Es va considerar que el nombre anual de nous casos a Espanya va aconseguir el seu punt màxim el 1991, abans de la implementació de protocols de transfusions de sang, i va començar a disminuir a partir de llavors. Se asumeix que el nombre de nous casos per any és relativament estable per la transmissió nosocomial15. En 2015, se estimó que se produjeron 2.738 casos incidentes de VHC en España.
Mortalitat i trasplantament hepàtic
Per a les xifres de mortalitat dels anys 1970-2015 es van utilitzar les estadístiques de mortalitat del INE16 per sexe i trams de 5 anys de edat. L´augment de la mortalitat en pacients amb infecció adquirida mitjançant transfussió o per UDI es va corregir per l’aplicació d’una taxa de mortalitat estàndar del 1,5 i 10,0%, depenent del grup de edat afectat17,18. Les dades sobre el número de trasplantaments hepàtics realitzats i la proporció de trasplantaments atribuïbles al VHC es van obtenir de l’Organización Nacional de Trasplantes19. La proporció de trasplantaments hepàtics fets a Espanya per HC és del 31,6% del total, i correspon a 359 trasplantaments a l’any. Es va assumir que aquesta xifra romandrà constant en els propers anys, com pràcticament ha passat en els últims anys a Espanya19.
Les estratègies
Es van dissenyar 3 estratègies: aplicar el PEAHC, l’estratègia incremental i l’estratègia d’eliminació.
I) Aplicació del PEAHC durant 10 anys (2015-2024). En aquesta estratègia s’assumeix que: 1) Des 2015 a 2024 diagnostiquen anualment 5.500 nous casos (els estimats en l’any 2015); 2) En els anys 2015 i 2016, la proporció de pacients elegibles és del 85% per a tots els genotips; 3) En els anys 2017 i successius, la proporció de pacients elegibles per a cada genotip és del 90%; 4) Tots els anys es tracta des de l’estadi F2 inclòs; 5) Hi ha capacitat per tractar 38.000 pacients en els anys 2015 i 2016, ia 20.000 pacients en els anys 2017-2024 (es dissenya així per no poder tractar més de 20.000 pacients a l’any a causa de que no hi ha prou pacients nous diagnosticats ja que es tracta a partir d’un estadi igual o major de F2).
II) Estratègia incremental. Aquesta estratègia s’afegeix a l’estratègia del PEAHC que durant els 10 anys es diagnostiquen anualment 15.000 nous casos i hi ha capacitat per tractar 38.000 pacients a l’any.
III) Estratègia d’eliminació: pretén eliminar la malaltia en 10 anys, definint eliminació com arribar a tenir una prevalença d’HC a Espanya de menys de 20.000 casos. Aquest objectiu es pot aconseguir si, pel que fa a l’estratègia del PEAHC: 1) A partir de l’any 2016 s’incrementa l’esforç diagnòstic passant a diagnosticar 40.000 nous casos anuals; 2) A partir de l’any 2016 augmenta la capacitat per poder tractar 50.000 pacients anuals, i són elegibles el 90% de tots els genotips; 3) A partir de l’any 2017 es tracta des de F1, i 4) A partir de l’any 2022 es tracta des F0.
En les 3 estratègies se asumeix que: 1) Es produeixen 2.738 casos incidents anuals; 2) L’edat de tractament és dels 15 als 84 anys; 3) La distribució de genotips és la mateixa al llarg dels anys ; 4) En els anys 2015 i 2016, la resposta viral sostinguda (RVS) és del 95% pels genotips G1, G2 i G420, i del 85% pel G321, i 6) En els anys 2017 i succesius, la RVS és del 98% per a tots els genotips22.
Resultats
Amb el PEAHC, a partir de l’any 2019 el nombre de pacients tractables (diagnosticats, amb criteris de tractament i elegibles) és menor que el que permet la capacitat de l’estratègia: tot i poder tractar a 20.000 pacients anualment, en els anys 2019 , 2020, 2021, 2022, 2023 i 2024, els pacients tractables van ser 8.533, 6.337, 6.112, 6.099, 6.077 i 6.034, respectivament. Per les mateixes raons, amb l’estratègia incremental, tot i poder tractar a 38.000 pacients a l’any, en els anys 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023 i 2024, els pacients elegibles van ser 20.049, 13.215, 12.654, 12.980, 13.393, 13.740 i 14.029, respectivament. Amb l’estratègia d’eliminació, en els anys 2017, 2021 i 2022 només es poden tractar 45.544, 43.401 i 37.130 pacients, respectivament. La resta dels anys es poden tractar 50.000 pacients, fins a l’any 2024, en què es tracten 36.777 pacients i s’aconsegueix l’eliminació en quedar 14.753 casos prevalents.
Amb les dades poblacionals actualitzades, s’estima que l’any 2015 hi havia a Espanya 426.998 casos prevalents d’HC. Les 3 estratègies produeixen un descens continuat de la prevalença, de manera que l’any 2024, amb l’estratègia del PEAHC, la prevalença seria de 291.196 casos, amb l’estratègia incremental seria de 237.662, i amb l’estratègia d’eliminació seria de 14.753 casos .
Amb l’estratègia d’eliminació, l’any 2024 hi hauria per primera vegada menys de 20.000 casos prevalents d’HC i, en conseqüència, s’aconseguiria l’objectiu d’eliminació (fig.1). En els 10 anys d’aplicació de les estratègies (2015-2024), la incremental i la d’eliminació, pel que fa a l’PEAHC, aconseguirien disminuir la prevalença en 53.534 (18,38%) i 276.443 (94,93%) casos, respectivament .
S’estima que l’any 2015 s’han produït 2.032 morts relacionades amb la malaltia hepàtica per HC. En 2016 i 2017 hi ha un petit increment en les morts pel fet que augmenta el nombre de pacients diagnosticats que no havien estat tractats prèviament, observant que l’efecte de disminució de mortalitat es produeix a partir de 2017. En 2024, es produiran 1.643 morts amb el PEAHC, 1.223 amb l’estratègia incremental i 626 amb l’estratègia d’eliminació (fig. 2). L’increment que s’observa en 2024 pel que fa a 2023 amb el PEAHC es deu al fet que a partir de l’any 2021 no hi ha prou pacients amb criteris de tractament, encara que hi hagi capacitat per a tractar-los, per la qual cosa augmenta la mortalitat a causa de la progressió de la malaltia en els casos prevalents que no han estat diagnosticats i, per tant, no han tingut l’oportunitat d’accedir al tractament. És a dir, el factor limitant és el nombre de pacients diagnosticats. Com a resultats acumulats, al llarg dels 10 anys d’aplicació de les estratègies (2015-2024) s’haurien produït 17.815 morts relacionades amb la malaltia hepàtica amb el PEAHC, 16.394 amb l’estratègia incremental i 14.423 amb l’estratègia d’eliminació. Per tant, les estratègies incremental i d’eliminació, pel que fa a l’PEAHC, aconseguirien disminuir el nombre de morts relacionades amb la malaltia hepàtica en 1.421 (7,98%) i 3.393 (19,04%), respectivament.
El 2015 es van produir 1.393 casos incidents de cirrosi descompensades per HC. En 2024 es produirien 1.023 amb el PEAHC, 613 amb l’estratègia incremental i 87 amb l’estratègia d’eliminació (fig. 3). Els increments de cirrosi descompensades que apareixen en les 2 primeres estratègies es deuen, com en el cas de les morts, al fet que no hi ha prou pacients diagnosticats amb criteris de tractament en els anys previs. En els 10 anys d’aplicació de les estratègies (2015-2024) s’haurien produït 9.547 cirrosi descompensades amb el PEAHC, 7.926 amb l’estratègia incremental i 5.691 amb l’estratègia d’eliminació. Per tant, les estratègies incremental i d’eliminació, pel que fa a l’PEAHC, aconseguirien disminuir el nombre de cirrosi descompensades en 1.622 (16,99%) i 3.875 (40,39%), respectivament.
Pel que fa als hepatocarcinomes, el 2015 es van produir 1.131. El 2024, s’estima que es produiran 834 amb el PEAHC, 504 amb l’estratègia incremental i 70 amb l’estratègia d’eliminació (fig. 4). Els increments de la incidència d’hepatocarcinoma que apareixen en les estratègies PEAHC i incremental es deuen, com en el cas de les cirrosis i de la mortalitat, al fet que no hi ha prou pacients diagnosticats amb criteris de tractament en els anys previs. En els 10 anys d’aplicació de les estratègies (2015-2024) s’haurien produït 7.837 hepatocarcinomes amb el PEAHC, 6.523 amb l’estratègia incremental i 4.671 amb l’estratègia d’eliminació. Per tant, les estratègies incremental i d’eliminació, pel que fa a l’PEAHC, aconseguirien disminuir el nombre de hepatocarcinomes en 1.314 (16,76%) i 3.166 (40,39%), respectivament.
L’any 2015 hi havia 1.562 pacients en llista d’espera per rebre un trasplantament hepàtic a causa de HC. L’any 2024, amb el PEAHC la llista d’espera seria de 1.038 pacients, amb l’estratègia incremental, de 492 pacients, i amb l’estratègia d’eliminació, de 44 pacients. A aquesta disminució en la llista d’espera ha contribuït a la realització anual de 359 trasplantaments hepàtics, que s’ha assumit constant (fig. 5).
L’estratègia incremental i l’estratègia d’eliminació disminueixen la necessitat de trasplantaments: pel que fa al PEAHC, per a l’any 2024, l’estratègia incremental disminueix la llista d’espera de trasplantament hepàtic en 546 (53%) pacients, i l’estratègia d’eliminació en 994 (96%) pacients. Amb el PEAHC i amb l’estratègia incremental no es redueix el nombre de trasplantaments hepàtics realitzats per HC, atès que hi ha menys òrgans disponibles dels que es necessiten, però amb l’estratègia d’eliminació es realitzarien 722 (20%) trasplantaments menys entre l’any 2022 i 2024, que podrien quedar disponibles per a pacients que necessiten un trasplantament hepàtic per altres causes (fig. 5).
Per aconseguir aquestes disminucions de la càrrega de malaltia, en 10 anys caldria tractar amb el PEAHC a 155.274 pacients, amb l’estratègia incremental a 214.065, i amb l’estratègia d’eliminació a 450.845 pacients.
Discussió
El PEAHC es va posar en marxa l’abril de l’any 2015 i està sent un important avanç que ha permès l’accés al tractament de 38.000 pacients en el primer any de la seva posada en marxa. En un primer moment va ser necessària la identificació ràpida dels pacients que més es beneficiarien del tractament a curt termini (estadi F4 i cirrosi descompensada). No obstant això, un dels reptes més importants per al control i l’eliminació de la infecció per VHC és el diagnòstic dels casos asimptomàtics. La HC és una malaltia silenciosa i un elevat percentatge de subjectes desconeix que està infectat pel VHC. Atès que el PEAHC no planteja explícitament augmentar el nombre de casos prevalents no diagnosticats ni tractar a pacients amb graus inferiors de fibrosi (per sota de F2), a partir de l’any 2019 ja no hi haurà tants pacients que compleixin els criteris d’accés al tractament establerts en el PEAHC com en els 2 primers anys, pel que els seus beneficis en salut són menors dels potencialment assolibles. El PEAHC aconsegueix reduir la prevalença de 426.998 casos en 2.015-291.196 casos en 2024, la qual cosa és un èxit notable, però l’estratègia incremental, que augmenta l’esforç de diagnosticar casos nous i manté la capacitat de tractament originalment dissenyada en el PEAHC, aconsegueix una prevalença de 237.662 casos en 2024 (1 18,38% menys que l’PEAHC). L’estratègia d’eliminació aconsegueix en 2024 l’eliminació de la malaltia (definida com menys de 20.000 casos prevalents), amb 14.753 casos prevalents (1 94,93% menys que l’PEAHC).
També les xifres de morts relacionades amb la malaltia hepàtica, cirrosi descompensada i hepatocarcinoma són sensiblement inferiors amb l’estratègia incremental i amb l’estratègia d’eliminació. L’estratègia incremental redueix el nombre de trasplantaments necessaris, però sempre per sobre dels trasplantaments màxims que es poden fer cada any a Espanya, de manera que encara disminueix la llista d’espera, no deixa òrgans disponibles per a altres malalties. No obstant això, l’estratègia d’eliminació no només disminueix la necessitat de trasplantaments (disminueix considerablement la llista d’espera), sinó que, a més, el nombre de trasplantaments necessaris arriba a ser inferior al nombre de trasplantaments possibles, fenomen que s’observa en l’any 2022, per la qual cosa a partir d’aquest any, la menor necessitat de fetges per a pacients amb HC deixaria 722 òrgans disponibles per a pacients que necessiten un trasplantament hepàtic per altres malalties. La troballa de la sortida de la llista d’espera de trasplantament hepàtic de pacients que reben tractament amb els AAD, fins i tot en estadis de fibrosi avançats, s’ha demostrat també en altres estudis23.
Les troballes d’aquest estudi fan pensar que si el PEAHC manté els recursos per tractar 38.000 pacients cada any, només pot arribar a aquesta xifra de pacients tractats si es dissenyen polítiques de detecció de casos prevalents d’HC no diagnosticats i s’ofereix accés al tractament en estadis més precoços (F1 i F0) sense disminuir el nombre de pacients tractats en estadis més avançats. De fet, l’augment de la mortalitat, de cirrosi descompensada, hepatocarcinomes i trasplantaments hepàtics que es mostren en les figures 3-5 amb el PEAHC, com s’ha descrit en la secció de resultats, es deu a l’efecte d’esgotament en el nombre de pacients candidats a ser tractats.
L’esforç en augmentar la detecció de casos prevalents no diagnosticats, i conseqüentment els casos tractats, és clau per a l’efectivitat del pla i explica l’èxitdel projecte d’HC desenvolupat pel govern d’Escòcia24. Para ello, sería necesario implantar un programa de detección de casos silentes de HC dirigido a la población general de determinados grupos de edad o a aquella con factores de riesgo de estar infectada. Estimaciones recientes evidencian que implantar este programa puede ser coste-efectivo25
Amb els nous AAD i les noves tècniques de cribratge, l’ eliminació de l’HC és possible26. No obstant això, els recursos requerits per a l’eliminació són quantiosos. Segons les troballes d’aquest estudi, l’eliminació de la HC en 10 anys requeriria tractar a 450.845 pacients si aquesta xifra es confirma amb les dades dels nous estudis epidemiològics, però, a canvi, al final dels 10 anys, a Espanya s’hauria reduït la prevalença de 426.998-14.753 casos, i respecte al PEAHC s’haurien evitat 3.393 morts, 3.857 cirrosi descompensades, 3.166 hepatocarcinomes i 722 trasplantaments hepàtics. Seria interessant comparar els costos de l’estratègia d’eliminació de la malaltia en 10 anys amb els de la no eliminació a Espanya. Sembla versemblant la hipòtesi que la suma dels costos evitats al llarg de 10 anys per la disminució de la prevalença en 276.443 casos i les seves conseqüències sigui més gran que el cost de diagnosticar i tractar a 426.988 pacients al llarg de 10 anys. Amb l’evidència científica disponible procedent d’estudis publicats d’avaluació econòmica, les ràtios de cost-efectivitat depenen del genotip, l’estadi de la malaltia i el preu del tractament d’AAD6,27,28. Considerant el conjunt de pacients amb HC, la ràtio d’eficiència habitualment utilitzada, que és el cost per any de vida ajustat per qualitat guanyada, està dins del rang considerat socialment acceptable, i obviament l’eficiència augmentarà en la mesura en que els preus del tractament amb AAD disminueixin en el temps28. Per aquestes raons, se estan començant a proposar i a articular estratègies per a eliminar l’HC7,8,26.
El present estudi té algunes limitacions, entre les quals destaca que s’ha utilitzat l’opinió d’experts (CC) com a font d’informació per assignar valors a algunes variables de les quals no existeix evidència científica, i per establir algunes de les assumpcions clíniques utilitzades en el model matemàtic. No obstant això, l’opinió del CC només s’ha utilitzat quan l’evidència científica no existia o era contradictòria. Per tant, s’ha utilitzat la millor aproximació metodològica possible que utilitza la millor evidència científica disponible i l’opinió de clínics amb experiència que aporten el seu millor judici clínic quan no hi ha evidència. Estudis similars realitzats en diversos països han utilitzat la mateixa metodologia1,2,29,30. Tot i això, si en un futur pròxim es disposés de xifres reals de prevalença de VHC a Espanya, els càlculs serien diferents, però l’estratègia d’eliminació seguiria sent l’opció més efectiva. Una altra limitació podria estar relacionada amb que el model estableix una estadificació definida per grau de fibrosi i contempla el tractament dels pacients en estadis F0-F1 de forma separada. En la pràctica clínica, la sensibilitat i l’especificitat de la elastografia no permet clarament la distinció entre els dos estadis, per la qual cosa, en l’estratègia d’eliminació, podria ser raonable tractar els estadis F0 a partir de 2017.
En resum, el PEAHC és una excel·lent iniciativa del MSSSI, però amb el disseny actual s’estima que disminuirà la incidència i prevalença de la malaltia i les seves conseqüències en una mesura, no només menor del que seria desitjable, sinó menor del possible si els recursos dedicats en el seu primer any de manteniment es mantinguessin en els propers 10 anys. Maximitzar els resultats de salut si els recursos dedicats pel PEAHC el 2015 es mantenen en els propers 10 anys requereix una política activa de detecció precoç de casos prevalents no diagnosticats dirigits a la població general de determinats trams d’edat, però especialment dirigits a la població amb factors de risc. L’eliminació de la HC és possible si es combina l’efectivitat dels nous AAD amb polítiques de salut públiques que emfatitzin la identificació de casos no diagnosticats i el tractament als pacients que ho necessitin. Amb el model utilitzat en el present estudi, la HC es pot eliminar en un termini de 10 anys. Altres països han plantejat l’eliminació l’any 2030. Tot i que el cost d’eliminació pot ser alt, els estalvis per al sistema de salut en costos sanitaris evitats per cirrosi, hepatocarcinoma i trasplantaments hepàtics poden ser més grans que els costos d’eliminació. Si se sumen els costos socials evitats per pèrdua de productivitat laboral i morts en edats primerenques, l’eficiència des del punt de vista social serà encara més gran que l’eficiència des de la perspectiva del sistema de salut.
