COVID-19 i malaltia hepàtica

Des de desembre del 2019, pacients amb pneumònia inexplicable es va començar a veure a Wuhan, província de Hubei, Xina, i que estava causada per un nou coronavirus que no s’havia identificat prèviament.

Temptativament definit a l’inici com el nou coronavirus 2019 (2019-nCoV, en les seves sigles en anglès), el patogen ara s’ha denominat Coronavirus-2 Síndrome Respiratòria Aguda Severa (SARS-CoV-2), mentre que la malaltia es va denominar Malaltia per Coronavirus 2019 (COVID-19).

El 12 de març del 2020, l’Organització Mundial de la Salud (OMS) va declarar que la COVID-19 constituïa una pandèmia. A partir del 5 d’abril del 2020, el món ha reportat 1,218.090 casos confirmats de COVID-19 amb 65.836 morts (taxa de letalitat del 5,4%), trobant sistemes de salut no preparats per enfrontar aquesta amenaça. Per aquesta raó, els governs, els metges, els treballadors de la salut, els científics i tots els ciutadans han de cooperar a tot el món per aturar la propagació de COVID-19, contenir el dany i trobar cures efectives i mesures preventives.

Aquí proporcionarem una visió general breu i esquemàtica de les implicacions pels hepatòlegs clínics i investigadors en el camp de les malalties del fetge en funció de les primeres dades disponibles.

Característiques clíniques i lesió hepàtica en pacients amb COVID-19

COVID-19 es caracteritza típicament pels símptomes de la pneumònia viral, com febre, cansament, tos seca, anòsmia, mal de cap, que pot evolucionar a insuficiència respiratòria. Degut a la distribució en tot l’organisme del principal receptor d’entrada viral, a saber, l’enzim convertidor d’angiotensina 2 (ACE2), el virus SARS-CoV-2 causa una malaltia sistèmica, amb possible afectació del cor, el fetge, el pàncreas i els ronyons, així com alteracions observades en els limfòcits circulants i en el sistema immune.

La lesió hepàtica associada a COVID-19 es defineix com qualsevol dany hepàtic que tingui lloc durant al progressió de la malaltia i/o el tractament de COVID-19 en pacients amb o sense malalties hepàtiques preexistents. En general, la incidència de l’alteració de l’analítica hepàtica en pacients hospitalitzats amb COVID-19, es manifesta principalment amb AST i ALT elevats, i bilirubina lleugerament elevada, varia entre el 14% al 53% de casos. L’augment dels enzims hepàtics s’observa amb major freqüència en homes i en casos més greus que en casos més lleus. L’albúmina baixa s’associa a una infecció greu i de mal pronòstic. Fins ara, no hi ha informes d’insuficiència hepàtica aguda o subaguda en pacients amb COVID-19.

L’estudi de cohort més gran que va incloure 1.099 casos de COVID-19 de la Xina va mostrar que 21 (2,1%) tenien hepatitis B preexistent. L’elevació general d’ALT va tenir lloc en un 21,3% (158/741) i l’elevació d’AST en un 22,2% (168/757). Els pacients més greus van tenir una major probabilitat d’elevació d’ALT i d’AST en comparació amb els pacients no greus i el 10,5% (76/722) pacients van presentar bilirubina anormal.

Mecanismes de lesió hepàtica

Les mostres de biòpsia hepàtica de pacients morts degut a COVID-19 greu van mostrar esteatosi microvesicular moderada i activitat necro-inflamatòria lobular i portal lleu, el que indica que una lesió directa que podria haver estat causada per la infecció per SARS-CoV-2 o una lesió hepàtica induïda per fàrmacs. Els mecanismes possibles s’indiquen a continuació.

1. Dany immunitari per la resposta inflamatòria després de la infecció per COVID-19: els biomarcadors d’inflamació, inclosa la proteïna C reactiva (PCR), ferritina sèrica, LDH, dímer D, IL-6, IL-2, estaven elevats significativament en els pacients greus amb COVID-19.
2. Citotoxicitat directa degut a la replicació viral activa en les cèl·lules hepàtiques: el SARS-CoV-2 s’uneix a les cèl·lules a través d’ACE2. Degut a que la molècula ACE2 s’expressa abundantment en el fetge i, en particular, en les cèl·lules epitelials biliars, el fetge és un objectiu potencial per a la infecció directa, que no obstant encara no s’ha demostrat.
3. Anòxia: el segell distintiu de COVID-19 la insuficiència respiratòria. L’hepatitis hipòxia (per manca d’oxigen) per anòxia és freqüent en els casos greus.
4. Dany hepàtic induït per fàrmacs (DILI): les guies clíniques inicials recomanaven agents antivirals per COVID-19, pel que es van administrar diversos fàrmacs, segons els centres, com: lopinavir / ritonavir, remdesivir, cloroquina, tocilizumab, uminefovir, medicina tradicional xinesa, pel que es suposa que van ser potencialment hepatotòxics en alguns pacients (en alguns casos ja s’han demostrat ineficaços).
5. Reactivació d’una malaltia hepàtica preexistent: els pacients amb malaltia hepàtica crònica preexistent podrien ser més susceptibles al dany hepàtic per SARS-CoV-2. Els medicaments biològics com el tocilizumab i el baricitinib utilitzats paer combatre la reacció immune adversa també poden causar la reactivació del VHB i, per tant, provocar un eventual deteriorament de la funció hepàtica (en pacients portadors de VHB). D’altra banda, encara es desconeix si la infecció per SARS-CoV-2 exacerba la colèstasi en les persones amb malalties hepàtiques colestàtiques subjacents.

Implicacions clíniques pel tractament de la lesió hepàtica durant COVID-19

1. S’ha de realitzar un control regular de l’analítica hepàtica en tots els pacients amb COVID-19.
2. Quan s’avaluen pacients amb COVID-19 i amb alteració de l’analítica hepàtica, s’han de tenir en compte les proves serològiques d’hepatitis B i C, d’altres possibles causes de malaltia hepàtica, així com causes freqüents segons l’epidemiologia local.
3. Fins ara, falta més informació amb evidència científica sobre la seguretat dels medicaments emprats, pel tractament de la infecció per SARS-CoV-2 en pacients amb COVID-19 i amb lesió hepàtica. Tots els enfocaments són empírics.
4. La presència d’una analítica hepàtica anormal no sembla representar una contraindicació per a l’ús de teràpies d’investigació o en ús compassiu per COVID-19, tot i que és aconsellable realitzar un control estricte.
5. El resultat dels pacients amb lesió hepàtica sol ser satisfactori, les alteracions dels enzims hepàtics solen ser transitòries i la lesió hepàtica greu és rara. No es van documentar morts relacionades directament amb la descompensació hepàtica en pacients sense malaltia hepàtica preexistent fins el moment.

Mesures de prevenció a tenir en compte en les unitats de fetge

Durant la pandèmia de COVID-19, els pacients amb altres malalties poden rebre una atenció subòptima. Això és especialment cert per a les malalties del fetge per diverses raons:

1. Els especialistes en fetge, que generalment es caracteritzen per un ampli coneixement clínic, és probable que estiguin molt involucrats en el tractament hospitalari de pacients amb COVID-19.
2. La majoria de les malalties hepàtiques es gestionen en clíniques ambulatòries que es reduiran dràsticament en capacitat o bé s’han tancat per evitar transmissions durant la pandèmia.
3. La percepció que las malalties hepàtiques cròniques estan associades amb una major mortalitat després de la infecció per COVID-19 podria portar a metges i pacients a posposar visites i procediments. Aquest últim punt no té el suport de la literatura actualment disponible ni per informes anteriors sobre altres infeccions per coronavirus, i per tant no ha de considerar-se una barrera absoluta per a l’atenció durant la pandèmia de COVID-19. Tanmateix, això dependrà de la zona geogràfica.

Per tant, al dissenyar l’activitat d’una clínica de fetge durant la pandèmia, s’han de fer esforços per oferir atenció individual d’alt nivell i alhora contenir la propagació viral. D’acord amb les recomanacions detallades de les principals societats científiques i l’experiència clínica, proposem que:

• És essencial disposar d’un equip multidisciplinari, per coordinar aquest esforç, ja que l’administració-gerència de l’hospital, el director d’operacions, el director mèdic, l’administració de les instal·lacions i la direcció de salut també hauran de participar.
• La clínica ambulatòria (hospital de dia, consultes externes) quan es reprengui, ha de reduir-se en termes de capacitat per a permetre als pacients mantenir almenys una distància d’1 metre entre els pacients a la sala d’espera. Sempre que sigui possible, els pacients amb malaltia hepàtica greu han d’evitar els contactes socials, s’han d’implementar clíniques virtuals i s’han de posposar les visites no urgents. Si és possible, les analítiques de sang i les imatges han de fer-se en centres mèdics que no gestionen pacients amb COVID-19 positiu. A la malaltia hepàtica compensada, els medicaments es poden dispensar segons sigui necessari i la consulta de telemedicina és el més aconsellable. La detecció del carcinoma hepatocel·lular en cirròtics ha de mantenir-se, mentre que les sessions d’endoscòpia han de mantenir-se al mínim aplicant els criteris de Baveno sempre que sigui possible.
• Les mesures per evitar la propagació viral en les unitats d’endoscòpia d’emergència s’han descrit en altres documents i han d’implementar-se.
• En cas que no es pugui posposar la cita, per a la protecció dels pacients i els professionals de la salut, és obligatori realitzar un examen de tots els pacients abans d’ingressar en les clíniques ambulatòries, sol·licitar el seu historial epidemiològic en els últims 14 dies i conèixer qualsevol símptoma relacionat. S’ha d’administrar mascareta quirúrgica a tots els pacients i s’han de rentar les mans. Si és possible, no s’ha de permetre l’acompanyament de visitants de pacients adults.
• Si no es pot excloure COVID-19, els pacients han d’assignar-se a un àrea independent per detectar COVID-19, incloent anàlisi de sang completa de rutina, imatges de tòrax, PCR, influenza A + B i prova d’àcid nucleic COVID-19 per a pacients seleccionats. Tots els casos sospitosos o confirmats que van complir amb les pautes de maneig de COVID-19, han de ser hospitalitzats en un edifici independent dedicat a pacients amb COVID-19. L’especialista en fetge treballarà juntament amb el personal mèdic en aquest edifici independent i atendrà als pacients amb malaltia del fetge i amb COVID-19, sospitat o confirmat.
• Si es pot excloure COVID-19, els pacients poden assignar-se a clíniques ambulatòries com de costum. Els metges han d’usar una mascareta quirúrgica durant la visita i rentar-se les mans rutinàriament o canviar-se els guants després de cada examen físic.
• Els especialistes en fetge han de crear dos equips separats, un equip que gestiona pacients negatius per COVID-19 i que també gestiona la clínica ambulatòria i un altre equip que gestiona els pacients sospitosos o confirmats amb COVID-19.

Necessitats clíniques no satisfetes i principals preguntes d’investigació

És necessari respondre a diverses preguntes sobre la lesió hepàtica en pacients amb COVID-19 i el paper del fetge en la patogènesi de COVID-19. Entre els més destacats:

1. Quina és la freqüència i la patogènesi de la lesió hepàtica durant COVID-19, quins són els factors de risc i com diferenciar la lesió hepàtica degut a una etiologia diferent? Quina és l’evolució del dany hepàtic després de la resolució de la infecció?
2. El SARS-CoV-2 infecta directament el fetge? Les cèl·lules hepàtica secreten partícules virals infeccioses? Existeix algun paper del fetge en l’eliminació biliar del virus i en la facilitació de la infecció de les cèl·lules intestinals (que també expressen ACE2) en la transmissió fecal-oral?
3. Quina és la incidència de DILI durant el tractament de COVID-19? Quines drogues tenen major risc?
4. Els pacients amb malaltia hepàtica preexistent són més susceptibles a COVID-19? Existeix un efecte modificador de la immunosupressió (que fins i tot podria estar associada amb la protecció contra COVID-19 greu) o la gravetat de la malaltia? És la gravetat de la malaltia hepàtica subjacent un factor pronòstic? Existeix algun risc de descompensació hepàtica en pacients amb malaltia hepàtica preexistent greu? Els registres d’investigació col·laborativa avalats per les principals societats científiques que estan en marxa seran particularment útils per respondre a aquesta pregunta.
5. Existeix un paper pronòstic independent del dany hepàtic en el pronòstic de COVID-19? L’afectació hepàtica juga un paper causal en la patogènesi de la malaltia a l’alterar la secreció de citoquines, factors de coagulació (donat l’estat protrombòtic de COVID-19 greu) i altres mediadors?

Liver International contra COVID-19

Liver International no perdrà l’oportunitat de donar suport a l’hepatòleg i als investigadors del fetge en la lluita i finalment en aturar la pandèmia global.

Liver International té diversos editors associats que són experts tant en malalties hepàtiques com en malalties infeccioses i amb experiència clínica i d’investigació directa en el camp. Per tant, s’anima als autors a enviar manuscrits científics d’alta qualitat amb respecte a COVID-19.

Font: Liver International

Autors: Jian Su, A Aghemo, A Forner, L Valenti

Referència: doi: 10.1111/LIV.14470

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT