COVID-19 y enfermedad hepática

Desde diciembre de 2019, pacientes con neumonía inexplicable se empezaron a ver en Wuhan, provincia de Hubei, China, y que estaba causada por un nuevo coronavirus que no se había identificado previamente.

Tentativamente definido al inicio como el nuevo coronavirus 2019 (2019-nCoV, en sus siglas en inglés), el patógeno ahora se ha denominado Coronavirus-2 Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2), mientras que la enfermedad se denominó Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19).

El 12 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que el COVID-19 constituía una pandemia. A partir del 5 de abril de 2020, el mundo ha reportado 1,218.090 casos confirmados de COVID-19 con 65.836 muertes (tasa de letalidad del 5,4%), encontrando sistemas de salud no preparados para enfrentar esta amenaza. Por esa razón, los gobiernos, los médicos, los trabajadores de la salud, los científicos y todos los ciudadanos deben cooperar en todo el mundo para frenar la propagación de COVID-19, contener el daño y encontrar curas efectivas y medidas preventivas.

Aquí proporcionaremos una visión general breve y esquemática de las implicaciones para los hepatólogos clínicos e investigadores en el campo de las enfermedades del hígado en función de los primeros datos disponibles.

Características clínicas y lesión hepática en pacientes con COVID-19

COVID-19 se caracteriza típicamente por los síntomas de la neumonía viral, como fiebre, cansancio, tos seca, anosmia, dolor de cabeza, que puede evolucionar a insuficiencia respiratoria. Debido a la distribución en todo el organismo del principal receptor de entrada viral, a saber, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el virus SARS-CoV-2 causa una enfermedad sistémica, con posible afectación del corazón, el hígado, el páncreas y los riñones, así como alteraciones observadas en los linfocitos circulantes y en el sistema inmune.

La lesión hepática asociada a COVID-19 se define como cualquier daño hepático que ocurra durante la progresión de la enfermedad y/o el tratamiento de COVID-19 en pacientes con o sin enfermedades hepáticas preexistentes. En general, la incidencia de la alteración de la analítica hepática en pacientes hospitalizados con COVID-19, se manifiesta principalmente con AST y ALT elevados, y bilirrubina ligeramente elevada, varía entre el 14% al 53% de casos. El aumento de las enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia en hombres y en casos más graves que en casos más leves. La albúmina baja se asocia a una infección grave y de mal pronóstico. Hasta ahora, no hay informes de insuficiencia hepática aguda o subaguda en pacientes con COVID-19.

El estudio de cohorte más grande que incluyó 1.099 casos de COVID-19 de China mostró que 21 (2,1%) tenían hepatitis B preexistente. La elevación general de ALT ocurrió en un 21,3% (158/741) y la elevación de AST en un 22,2% (168/757). Los pacientes más graves tuvieron una mayor probabilidad de elevación de ALT y de AST en comparación con los pacientes no graves y el 10,5% (76/722) pacientes presentaron bilirrubina anormal.

Mecanismos de lesión hepática

Las muestras de biopsia hepática de pacientes fallecidos debido a COVID-19 grave mostraron esteatosis microvesicular moderada y actividad necro-inflamamtoria lobular y portal leve, lo que indica que una lesión directa que podría haber sido causada por la infección por SARS-CoV-2 o una lesión hepática inducida por fármacos. Los mecanismos posibles se indican a continuación.

1. Daño inmunitario por la respuesta inflamatoria tras la infección por COVID-19: los biomarcadores de inflamación, incluida la proteína C reactiva (PCR), ferritina sérica, LDH, dímero D, IL-6, IL-2, estaban elevados significativamente en los pacientes graves con COVID-19.
2. Citotoxicidad directa debido a la replicación viral activa en las células hepáticas: el SARS-CoV-2 se une a las células a través de ACE2. Debido a que la molécula ACE2 se expresa abundantemente en el hígado y, en particular, en las células epiteliales biliares, el hígado es un objetivo potencial para la infección directa, que sin embargo aún no se ha demostrado.
3. Anoxia: el sello distintivo de COVID-19 es la insuficiencia respiratoria. La hepatitis hipóxica (por falta de oxígeno) por anoxia es frecuente en los casos graves.
4. Daño hepático inducido por fármacos (DILI): las guías clínicas iniciales recomendaban agentes antivirales para COVID-19, por lo que se administraron diversos fármacos, según los centros, como: lopinavir / ritonavir, remdesivir, cloroquina, tocilizumab, uminefovir, medicina tradicional china, por lo que se supone que fueron potencialmente hepatotóxicos en algunos pacientes (en algunos casos ya se han demostrado ineficaces).
5. Reactivación de una enfermedad hepática preexistente: los pacientes con enfermedad hepática crónica preexistente podrían ser más susceptibles al daño hepático por SARS-CoV-2. Los medicamentos biológicos como el tocilizumab y el baricitinib utilizados para combatir la reacción inmune adversa también pueden causar la reactivación del VHB y, por lo tanto, provocar un eventual deterioro de la función hepática (en pacientes portadores de VHB). Por otro lado, aún se desconoce si la infección por SARS-CoV-2 exacerba la colestasis en las personas con enfermedades hepáticas colestáticas subyacentes.

Implicaciones clínicas para el tratamiento de la lesión hepática durante COVID-19

1. Se debe realizar un control regular de la analítica hepática en todos los pacientes con COVID-19.
2. Cuando se evalúan pacientes con COVID-19 y con alteración de la analítica hepática, se han de tener en cuenta las pruebas serológicas de hepatitis B y C, otras posibles causas de enfermedad hepática, así como causas frecuentes según la epidemiología local.
3. Hasta ahora, falta más información con evidencia científica sobre la seguridad de los medicamentos utilizados, para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 y con lesión hepática. Todos los enfoques son empíricos.
4. La presencia de una analítica hepática anormal no parece representar una contraindicación para el uso de terapias de investigación o en uso compasivo para COVID-19, aunque es aconsejable realizar un control estricto.
5. El resultado de los pacientes con lesión hepática suele ser satisfactorio, las alteraciones de las enzimas hepáticas suelen ser transitorias y la lesión hepática grave es rara. No se documentaron muertes relacionadas directamente con la descompensación hepática en pacientes sin enfermedad hepática preexistente hasta el momento.

Medidas de prevención a tener en cuenta en las unidades de hígado

Durante la pandemia de COVID-19, los pacientes con otras enfermedades pueden recibir una atención subóptima. Esto es especialmente cierto para las enfermedades del hígado por varias razones:

1. Los especialistas en hígado, que generalmente se caracterizan por un amplio conocimiento clínico, es probable que estén muy involucrados en el tratamiento hospitalario de pacientes con COVID-19.
2. La mayoría de las enfermedades hepáticas se manejan en clínicas ambulatorias que se reducirán drásticamente en capacidad o bien se han cerrado para evitar transmisiones durante la pandemia.
3. La percepción de que las enfermedades hepáticas crónicas están asociadas con una mayor mortalidad después de la infección por COVID-19 podría llevar a médicos y pacientes a posponer visitas y procedimientos. Este último punto no está respaldado por la literatura actualmente disponible ni por informes anteriores sobre otras infecciones por coronavirus, y por lo tanto no debe considerarse una barrera absoluta para la atención durante la pandemia de COVID-19. No obstante, ello dependerá de la zona geográfica.

Por lo tanto, al diseñar la actividad de una clínica de hígado durante la pandemia, se deben hacer esfuerzos para brindar atención individual de alto nivel y al mismo tiempo contener la propagación viral. De acuerdo con las recomendaciones detalladas de las principales sociedades científicas y la experiencia clínica, proponemos que:

• Es esencial disponer de un equipo multidisciplinario, para coordinar este esfuerzo, ya que la administración-gerencia del hospital, el director de operaciones, el director médico, la administración de las instalaciones y la dirección de salud también deberán participar.
• La clínica ambulatoria (hospital de día, consultas externas) cuando se reanude, debe reducirse en términos de capacidad para permitir a los pacientes mantener al menos una distancia de 1 metro entre los pacientes en la sala de espera. Siempre que sea posible, los pacientes con enfermedad hepática grave deben evitar los contactos sociales, se deben implementar clínicas virtuales y se deben posponer las visitas no urgentes. Si es posible, los análisis de sangre y las imágenes deben realizarse en centros médicos que no manejan pacientes con COVID-19 positivo. En la enfermedad hepática compensada, los medicamentos se pueden dispensar según sea necesario y la consulta de telemedicina es lo más aconsejable. La detección del carcinoma hepatocelular en cirróticos debe mantenerse, mientras que las sesiones de endoscopia deben mantenerse al mínimo aplicando los criterios de Baveno siempre que sea posible.
• Las medidas para evitar la propagación viral en las unidades de endoscopia de emergencia se han descrito en otros documentos y deben implementarse.
• En caso de que no se pueda posponer la cita, para la protección de los pacientes y los profesionales de la salud, es obligatorio realizar un examen de todos los pacientes antes de ingresar en las clínicas ambulatorias, solicitar su historial epidemiológico en los últimos 14 días y conocer cualquier síntoma relacionado. Se debe administrar mascarilla quirúrgica a todos los pacientes y se deben lavar las manos. Si es posible, no se debe permitir el acompañamiento de visitantes de pacientes adultos.
• Si no se puede excluir COVID-19, los pacientes deben asignarse a un área independiente para detectar COVID-19, incluyendo análisis de sangre completa de rutina, imágenes de tórax, PCR, influenza A + B y prueba de ácido nucleico COVID-19 para pacientes seleccionados. Todos los casos sospechosos o confirmados que cumplieron con las pautas de manejo de COVID-19, deben ser hospitalizados en un edificio independiente dedicado a pacientes con COVID-19. El especialista en hígado trabajará junto con el personal médico en este edificio independiente y atenderá a los pacientes con enfermedad del hígado y con COVID-19, sospechado o confirmado.
• Si se puede excluir COVID-19, los pacientes pueden asignarse a clínicas ambulatorias como de costumbre. Los médicos deben usar una máscara quirúrgica durante la visita y lavarse las manos rutinariamente o cambiarse los guantes después de cada examen físico.
• Los especialistas en hígado deben crear dos equipos separados, un equipo que maneja pacientes negativos para COVID-19 y que también maneja la clínica ambulatoria y otro equipo que maneja los pacientes sospechosos o confirmados con COVID-19.

Necesidades clínicas no satisfechas y principales preguntas de investigación

Es necesario responder a varias preguntas sobre la lesión hepática en pacientes con COVID-19 y el papel del hígado en la patogénesis de COVID-19. Entre los más destacados:

1. ¿Cuál es la frecuencia y la patogénesis de la lesión hepática durante COVID-19, cuáles son los factores de riesgo y cómo diferenciar la lesión hepática debido a una etiología diferente? ¿Cuál es la evolución del daño hepático después de la resolución de la infección?
2. ¿El SARS-CoV-2 infecta directamente el hígado? ¿Las células hepáticas secretan partículas virales infecciosas? ¿Existe algún papel del hígado en la eliminación biliar del virus y en la facilitación de la infección de las células intestinales (que también expresan ACE2) en la transmisión fecal-oral?
3. ¿Cuál es la incidencia de DILI durante el tratamiento de COVID-19? ¿Qué drogas tienen mayor riesgo?
4. ¿Los pacientes con enfermedad hepática preexistente son más susceptibles a COVID-19? ¿Existe un efecto modificador de la inmunosupresión (que incluso podría estar asociada con la protección contra COVID-19 grave) o la gravedad de la enfermedad? ¿Es la gravedad de la enfermedad hepática subyacente un factor pronóstico? ¿Existe algún riesgo de descompensación hepática en pacientes con enfermedad hepática preexistente grave? Los registros de investigación colaborativa avalados por las principales sociedades científicas que están en marcha serán particularmente útiles para responder a esta pregunta.
5. ¿Existe un papel pronóstico independiente del daño hepático en el pronóstico de COVID-19? ¿La afectación hepática juega un papel causal en la patogénesis de la enfermedad al alterar la secreción de citocinas, factores de coagulación (dado el estado protrombótico de COVID-19 grave) y otros mediadores?

Liver International contra COVID-19

Liver International no perderá la oportunidad de apoyar al hepatólogo y a los investigadores del hígado en la lucha y finalmente en detener la pandemia global.

Liver International tiene varios editores asociados que son expertos tanto en enfermedades hepáticas como en enfermedades infecciosas y con experiencia clínica y de investigación directa en el campo. Por lo tanto, se alienta a los autores a enviar manuscritos científicos de alta calidad con respecto a COVID-19.

Fuente: Liver International 

Autores: Jian Su, A Aghemo, A Forner, L Valenti

Referencia: doi: 10.1111/LIV.14470

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT