Les combinacions d’immunoteràpia són prometedores pel càncer de fetge

Les combinacions d’immunoteràpia amb inhibidors de punt de control poden retardar la progressió de la malaltia en persones amb carcinoma hepatocel·lular (CHC), segons dos petits estudis presentats al Simpòsium de Càncers Gastrointestinals del 2019 el mes passat a San Francisco. No obstant, les taxes de resposta segueixen sent baixes per aquest càncer difícil de tractar.

Per a les persones amb càncer de fetge avançat inoperable o càncer del tracte biliar, un estudi va suggerir que un règim de durvalumab (Imfinzi) més tremelimumab (encara no aprovat) pot retardar la progressió de la malaltia. Per aquells amb CHC menys avançat, el tractament preoperatori amb nivolumab (Opdivo) sol o en combinació amb ipilimumab (Yervoy) va contraure tumors en un terç de les persones.

Durant anys o dècades, l’hepatitis B o C crònica, el consum excessiu d’alcohol, la malaltia del fetge gras o altres causes de dany hepàtic poden provocar cirrosi i CHC, el tipus més comú de càncer primari de fetge. Amb freqüència diagnosticat en una etapa tardana, el càncer de fetge és difícil de tractar i és una de les principals causes de mort per càncer a tot el món. El CHC no respon bé a la quimioteràpia tradicional i la majoria de les persones no respon a les teràpies dirigides actuals o immunoteràpies. El càncer de tracte biliar, que afecta a la vesícula biliar o els conductes biliars, és encara més difícil de tractar.

El nivolumab és un anticòs monoclonal que bloqueja el receptor PD-1 en les cèl·lules T, un punt de control immunitari que ajuda a regular la funció immunitària; Durvalumab bloqueja al seu company d’unió, conegut com a PD-L1. Alguns tumors poden usar PD-1 per desactivar les respostes immunitàries contra ells. Els medicaments que bloquegen la interacció entre el PD-1 i el PD-L1 poden alliberar els frens i restablir l’activitat de les cèl·lules T. Ipilimumab i tremelimumab bloquegen CTLA-4, un punt de control immune diferent que suprimeix la multiplicació de cèl·lules T.

Durvalumab més tremelimumab

Charalampos Floudas i els seus col·legues de l’Institut Nacional del càncer dels EUA van avaluar una combinació de durvalumab i tremelimumab en 10 persones amb CHC i 12 amb càncers del tracte biliar que no van poder ser extirpats quirúrgicament o tractats localment.

La majoria dels participants eren homes i l’edat mitjana era de 63 anys. Set dels pacients amb càncer de fetge tenien hepatitis C i un tenia hepatitis B; la majoria tenia malaltia hepàtica compensada. Una quarta part tenia càncer que s’havia estès més enllà del fetge o del tracte biliar. Anteriorment havien provat (o se’ls hi havia ofert i rebutjat) almenys una teràpia prèvia.

Els participants van ser tractats amb durvalumab més tremelimumab durant quatre cicles mensuals, seguits de monoteràpia amb durvalumab un cop al mes fins a la progressió de la malaltia o una toxicitat inacceptable. Les tomografies computeritzades es van realitzar cada vuit setmanes per controlar la progressió de la malaltia.

Dues persones amb càncer de fetge (20%) i una persona amb càncer del tracte biliar (8,3%) van aconseguir respostes parcials. No va haver-hi respostes completes. Cinc persones amb CHC (50%) i cinc amb càncer del tracte biliar (41,7%) tenien una malaltia estable, el que significa que ni van millorar ni van empitjorar. Al sumar aquests números, la taxa de control de la malaltia va ser del 70% pel CHC i del 50% pel càncer de tracte biliar.

En el grup de càncer de fetge, la mitjana de supervivència lliure de progressió, el que significa que els pacients seguien vius sense empitjorar la malaltia, va ser de 7,8 mesos i la mitjana de supervivència general va ser de 15,9 mesos. El grup de càncer del tracte biliar va ser pitjor, amb una mitjana general va ser de 15,9 mesos. El grup de càncer va ser de 15,9 mesos. El grup de càncer del tracte biliar va ser pitjor, amb una mitjana de supervivència lliure de progressió de 3,1 mesos i una mitjana de supervivència general de 5,45 mesos.

Aquests descobriments per a les persones amb CHC es comparen favorablement amb la taxa de resposta de prop del 20%, la taxa de malaltia estable de prop del 35% i la supervivència global mitjana del voltant de 15 mesos per a les persones prèviament tractades en l’estudi CheckMate 040 de nivolumab pel CHC. En aquest estudi, la supervivència va ser substancialment més llarga pels pacients sense tractament previ. La supervivència general ha estat generalment més curta en estudis de teràpies dirigides com sorafenib (Nexavar) o lenvatinib (Lenvima).

“La inhibició combinada del punt de control immunitari amb Imfinzi i tremelimumab és ben tolerada i demostra una activitat prometedora en pacients amb CHC avançat i BTC”, van concloure els investigadors.

Aquest estudi no va incloure un grup de comparació que prengués durvalumab sol, pel que no està clar quant va contribuir tremelimumab a l’eficàcia. Aquesta pregunta s’abordarà en l’assaig de fase 3 HIMALAYA, en el qual les persones amb càncer de fetge seran assignades a l’atzar per rebre durvalumab sol, sorafenib sol o un dels dos règims que combinen durvalumab i tremelimumab.

Nivolumab i ipilimumab

CheckMate 040 va demostrar que la monoteràpia amb nivolumab retarda la progressió de la malaltia o la mort en persones amb CHC avançat que no poden curar-se amb cirurgia. Però, què passa amb aquells amb càncer de fetge menys avançat?

Si es diagnostica precoçment, els tumors del fetge de vegades es poden extirpar quirúrgicament (el que es coneix com a resecció), però la taxa de recurrència és alta. En altres tipus de càncer, la teràpia neoadjuvant s’usa per reduir els tumors abans de la cirurgia, mentre que la teràpia adjuvant s’usa per reduir el risc de recaiguda després de la cirurgia.

Ahmed Kaseb i els seus col·legues del MD Anderson Cancer Center a Houston van realitzar un estudi pilot de fase 2 per avaluar si el nivolumab sol o amb ipilimumab podria funcionar com a teràpia neoadjuvant en persones amb CHC elegibles per a la resecció quirúrgica.

La primera anàlisi intermèdia va incloure vuit pacients avaluable. La majoria eren homes i la majoria tenien més de seixanta anys. Cinc tenien hepatitis C i dos tenien hepatitis B. Cinc van rebre monoteràpia amb nivolumab i tres van rebre nivolumab més ipilimumab. El nivolumab es va administrar cada dues setmanes durant un total de sis setmanes i el primer dia es va administrar ipilimumab. Els participants es van sotmetre a una cirurgia en la setmana sis i continuaran la immunoteràpia després de la cirurgia fins a dos anys.

Els vuit participants van procedir a la cirurgia segons el planejat, però un no va poder completar l’operació. Tres de les vuit persones (37,5%), dos que van prendre nivolumab sol i una que va prendre la combinació, van experimentar una resposta patològica completa, el que significa que no hi ha evidència de càncer en el teixit hepàtic extirpat durant la cirurgia.

El tractament va ser segur i generalment ben tolerat i no va donar lloc a retrassos en la cirurgia. Una persona va experimentar efectes secundaris greus abans de la cirurgia i dos ho van fer durant el seguiment postoperatori.

Tot i que els resultats encara són preliminars, els investigadors van suggerir que els seus descobriments “poden contribuir a un canvi de paradigma en el tractament preoperatori del CHC ressecable”.

Font: infohep.org

Referències:

Floudas S et al. Combined immune checkpoint inhibition (ICI) with tremelimumab and durvalumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) or biliary tract carcinomas (BTC). Gastrointestinal Cancers Symposium, abstract 336, 2019.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169352/abstract

Kaseb AO et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. Gastrointestinal Cancers Symposium, abstract 185, 2019.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169432/abstract

Notícia traduïda per l’ASSCAT