Las combinaciones de inmunoterapia son prometedoras para el cáncer de hígado

Las combinaciones de inmunoterapia con inhibidores de punto de control pueden retardar la progresión de la enfermedad en personas con carcinoma hepatocelular (CHC), según dos pequeños estudios presentados en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de 2019 el mes pasado en San Francisco. Sin embargo, las tasas de respuesta siguen siendo bajas para este cáncer difícil de tratar.

Para las personas con cáncer de hígado avanzado inoperable o cáncer del tracto biliar, un estudio sugirió que un régimen de durvalumab (Imfinzi) más tremelimumab (aún no aprobado) puede retrasar la progresión de la enfermedad. Para aquellos con CHC menos avanzado, el tratamiento preoperatorio con nivolumab (Opdivo) solo o en combinación con ipilimumab (Yervoy) contrajo tumores en un tercio de las personas.

Durante años o décadas, la hepatitis B o C crónica, el consumo excesivo de alcohol, la enfermedad del hígado graso u otras causas de daño hepático pueden provocar cirrosis y CHC, el tipo más común de cáncer primario de hígado. Con frecuencia diagnosticado en una etapa tardía, el cáncer de hígado es difícil de tratar y es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. El CHC no responde bien a la quimioterapia tradicional y la mayoría de las personas no responde a las terapias dirigidas actuales o inmunoterapias. El cáncer del tracto biliar, que afecta la vesícula biliar o los conductos biliares, es aún más difícil de tratar.

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor PD-1 en las células T, un punto de control inmunitario que ayuda a regular la función inmunitaria; Durvalumab bloquea a su compañero de unión, conocido como PD-L1. Algunos tumores pueden usar PD-1 para desactivar las respuestas inmunitarias contra ellos. Los medicamentos que bloquean la interacción entre el PD-1 y el PD-L1 pueden liberar los frenos y restablecer la actividad de las células T. Ipilimumab y tremelimumab bloquean CTLA-4, un punto de control inmune diferente que suprime la multiplicación de células T.

Durvalumab más tremelimumab

Charalampos Floudas y sus colegas del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU evaluaron una combinación de durvalumab y tremelimumab en 10 personas con CHC y 12 con cánceres del tracto biliar que no pudieron ser extirpados quirúrgicamente o tratados localmente.

La mayoría de los participantes eran hombres y la edad media era de 63 años. Siete de los pacientes con cáncer de hígado tenían hepatitis C y uno tenía hepatitis B; la mayoría tenía enfermedad hepática compensada. Una cuarta parte tenía cáncer que se había extendido más allá del hígado o del tracto biliar. Anteriormente habían probado (o se les había ofrecido y rechazado) al menos una terapia previa.

Los participantes fueron tratados con durvalumab más tremelimumab durante cuatro ciclos mensuales, seguidos de monoterapia con durvalumab una vez al mes hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las tomografías computarizadas se realizaron cada ocho semanas para controlar la progresión de la enfermedad.

Dos personas con cáncer de hígado (20%) y una persona con cáncer del tracto biliar (8,3%) lograron respuestas parciales. No hubo respuestas completas. Cinco personas con CHC (50%) y cinco con cáncer del tracto biliar (41,7%) tenían una enfermedad estable, lo que significa que ni mejoraron ni empeoraron. Al sumar estos números, la tasa de control de la enfermedad fue del 70% para el CHC y del 50% para el cáncer del tracto biliar.

En el grupo de cáncer de hígado, la media de supervivencia libre de progresión, lo que significa que los pacientes seguían vivos sin empeorar la enfermedad, fue de 7,8 meses y la media de supervivencia general fue de 15,9 meses. El grupo de cáncer del tracto biliar fue peor, con una media de supervivencia libre de progresión de 3,1 meses y una media de supervivencia general de 5,45 meses.

Estos hallazgos para las personas con CHC se comparan favorablemente con la tasa de respuesta de alrededor del 20%, la tasa de enfermedad estable de alrededor del 35% y la supervivencia global promedio de alrededor de 15 meses para las personas previamente tratadas en el estudio CheckMate 040 de nivolumab para el CHC. En ese estudio, la supervivencia fue sustancialmente más larga para los pacientes sin tratamiento previo. La supervivencia general ha sido generalmente más corta en estudios de terapias dirigidas como sorafenib (Nexavar) o lenvatinib (Lenvima).

“La inhibición combinada del punto de control inmunitario con Imfinzi y tremelimumab es bien tolerada y demuestra una actividad prometedora en pacientes con CHC avanzado y BTC”, concluyeron los investigadores.

Este estudio no incluyó un grupo de comparación que tomara durvalumab solo, por lo que no está claro cuánto contribuyó tremelimumab a la eficacia. Esta pregunta se abordará en el ensayo de fase 3 HIMALAYA, en el que las personas con cáncer de hígado serán asignadas al azar para recibir durvalumab solo, sorafenib solo o uno de los dos regímenes que combinan durvalumab y tremelimumab.

Nivolumab e ipilimumab

CheckMate 040 demostró que la monoterapia con nivolumab retrasa la progresión de la enfermedad o la muerte en personas con CHC avanzado que no pueden curarse con cirugía. Pero ¿qué pasa con aquellos con cáncer de hígado menos avanzado?

Si se diagnostica temprano, los tumores del hígado a veces se pueden extirpar quirúrgicamente (lo que se conoce como resección), pero la tasa de recurrencia es alta. En otros tipos de cáncer, la terapia neoadyuvante se usa para reducir los tumores antes de la cirugía, mientras que la terapia adyuvante se usa para reducir el riesgo de recaída después de la cirugía.

Ahmed Kaseb y sus colegas del MD Anderson Cancer Center en Houston realizaron un estudio piloto de fase 2 para evaluar si el nivolumab solo o con ipilimumab podría funcionar como terapia neoadyuvante en personas con CHC elegibles para la resección quirúrgica.

El primer análisis intermedio incluyó ocho pacientes evaluables. La mayoría eran hombres y la mayoría tenían más de sesenta años. Cinco tenían hepatitis C y dos tenían hepatitis B. Cinco recibieron monoterapia con nivolumab y tres recibieron nivolumab más ipilimumab. El nivolumab se administró cada dos semanas durante un total de seis semanas y el primer día se administró ipilimumab. Los participantes se sometieron a una cirugía en la semana seis y continuarán la inmunoterapia después de la cirugía hasta dos años.

Los ocho participantes procedieron a la cirugía según lo planeado, pero uno no pudo completar la operación. Tres de las ocho personas (37,5%), dos que tomaron nivolumab solo y una que tomó la combinación, experimentaron una respuesta patológica completa, lo que significa que no hay evidencia de cáncer en el tejido hepático extirpado durante la cirugía.

El tratamiento fue seguro y generalmente bien tolerado y no dio lugar a retrasos en la cirugía. Una persona experimentó efectos secundarios graves antes de la cirugía y dos lo hicieron durante el seguimiento posoperatorio.

Aunque los resultados aún son preliminares, los investigadores sugirieron que sus hallazgos “pueden contribuir a un cambio de paradigma en el tratamiento preoperatorio del CHC resecable”.

Fuente: infohep.org

Referencias:

Floudas S et al. Combined immune checkpoint inhibition (ICI) with tremelimumab and durvalumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) or biliary tract carcinomas (BTC). Gastrointestinal Cancers Symposium, abstract 336, 2019.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169352/abstract

Kaseb AO et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. Gastrointestinal Cancers Symposium, abstract 185, 2019.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169432/abstract

Noticia traducida por ASSCAT