Respuesta de ELPA y EASL al artículo sobre la Revisión Sistemática Cochrane publicada en ‘The Guardian’

A principios de junio, el diario The Guardian publicó el artículo “Los medicamentos milagrosos para la hepatitis C que cuestan 30.000 libras por paciente podrían no tener ningún efecto clínico”, refiriéndose a la Revisión Sistemática Cochrane sobre el tratamiento basado en Antivirales de Acción Directa (AAD) de la hepatitis C crónica y los expertos de Cochrane llegaban a la conclusión que dicho tratamiento puede eliminar el virus de la sangre, pero no hay evidencia de que puedan prevenir daños o salvar vidas.

Como organización que trabaja para garantizar un mejor derecho de los pacientes de hígado, ELPA (la Asociación Europea de Pacientes del Hígado) se ha unido a la comunidad de la hepatitis en todo el mundo en su respuesta decidida a esta cobertura mediática engañosa.

A continuación, se puede leer la respuesta completa de ELPA y de EASL (Asociación Europea para el Estudio del Hígado) ante la afirmación publicada en The Guardian:

ELPA se une a la comunidad mundial de hepatitis en su respuesta unánime a la Revisión Sistemática Cochrane sobre la efectividad de la terapia antiviral.

La Asociación Europea de Pacientes del Hígado (ELPA) apoya la respuesta unánime de la comunidad de hepatitis al artículo “Los medicamentos milagrosos para la hepatitis C que cuestan 30.000 libras por paciente podrían no tener ningún efecto clínico”, publicado en el diario The Guardian el 8 de junio de 2017 refiriéndose a la Revisión Sistemática Cochrane sobre el tratamiento basado en Antivirales de Acción Directa (AAD), y la conclusión de que dicho tratamiento puede eliminar el virus de la sangre, pero no hay evidencia de que prevenga daños o salve vidas.

ELPA, como asociación dedicada a promover los derechos de los pacientes y aumentar la conciencia sobre las enfermedades hepáticas, desaprueba enérgicamente la cobertura de prensa en relación a la argumentación en la revisión sistemática del Grupo Cochrane titulada “Antivirales de Acción Directa para la hepatitis C crónica” por Jakobsen et al, considerando que “la incapacidad de los autores de la revisión Cochrane a la hora de determinar un beneficio clínico del tratamiento de la hepatitis C con AAD, desafortunadamente, refleja su enfoque metodológico erróneo y su ignorancia de la historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y enfermedades asociadas. La revisión examina la intervención en un vacío clínico que no acepta que el tratamiento con AAD para lograr una Respuesta Virológica Sostenida (RVS) es un resultado fundamental del tratamiento y no acepta la probabilidad de que una RVS reduzca los riesgos de los resultados a largo plazo de la hepatitis C”.

La EASL (Asociación Europea para el Estudio del Hígado) ha publicado en Journal of Hepatology (29 de junio de 2017), una respuesta de los hepatólogos europeos al artículo mencionado, “Respuesta a la Revisión Cochrane Sistemática sobre el tratamiento con AADs en la hepatitis C crónica”.

Creemos que las conclusiones establecidas en la investigación Cochrane sobre la efectividad de la terapia antiviral son informar erróneamente al público en general, a los responsables nacionales de la toma de decisiones, así como a 71 millones de personas infectadas con hepatitis C crónica a nivel mundial. Al contrario de la investigación Cochrane, estudios recientes “demuestran que el tratamiento antiviral oral para pacientes con hepatitis C que también tienen cirrosis disminuye sustancialmente la mortalidad y la morbilidad”. (Cheung et al Journal of Hepatology 2016).

Como organización dirigida por los pacientes, la European Liver Patients’ Association (ELPA) continuará luchando por el acceso universal a los Antivirales de Acción Directa para salvar vidas de pacientes y mejorar sus condiciones de salud. “Como una de las regiones más ricas del mundo, la UE tiene la obligación moral y política de liderar y aplicar la Estrategia Mundial de Salud de la OMS. Tenemos una cura para la hepatitis C y, como lo señala nuestra investigación Hep-CORE, lo que necesitamos es una voluntad política de todos los Estados miembros para apoyar la prevención, el screening y el acceso al tratamiento y a la atención”, afirmó Tatjana Reic, presidenta de ELPA.

A continuación puedes leer el texto completo publicado por la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en ingles) en respuesta a la Revisión Sistemática Cochrane.

Respuesta a la revisión sistemática Cochrane sobre el tratamiento de la hepatitis C crónica basado en AAD.

ASOCIACIÓN EUROPEA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO (EASL) 

EASL, la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, una de las principales asociaciones de especialistas del hígado, se siente obligada a expresar sus serias preocupaciones tras la publicación reciente de una revisión sistemática del Grupo Cochrane titulada “Antivirales de Acción Directa para la hepatitis C crónica” de Jakobsen et al. Después de revisar 138 ensayos clínicos, con 25.232 participantes, los autores concluyen que: “En general, los Antivirales de Acción Directa (AADs) en el mercado o en desarrollo no parecen tener ningún efecto sobre el riesgo de efectos adversos graves. […] no pudimos confirmar ni rechazar que los AAD tuvieran efectos clínicos. Los AAD parecían reducir el riesgo de que no hubiera Respuesta Virológica Sostenida (RVS). La relevancia clínica de los efectos de los AAD en ninguna Respuesta Virológica Sostenida es cuestionable, ya que es un resultado indirecto no validado. Todos los ensayos y los resultados estaban en alto riesgo de sesgo, por lo que nuestros resultados presumiblemente sobreestiman el beneficio y subestiman el daño. La calidad de la evidencia fue muy baja”.

La incapacidad de los autores de la revisión Cochrane para determinar un beneficio clínico de los AAD en el tratamiento de la hepatitis C, desafortunadamente, refleja su enfoque metodológico erróneo y su ignorancia de la historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y enfermedades asociadas. La revisión examina la intervención en un vacío clínico que no acepta que el tratamiento con AADs para lograr una RVS, que es un resultado fundamental del tratamiento, y no acepta la probabilidad de que una RVS reduzca los riesgos de resultados a largo plazo de la hepatitis C.

Esta deducción conlleva una responsabilidad. La incertidumbre creada por las malas conclusiones del grupo Cochrane y la consiguiente publicidad de la prensa podrían afectar gravemente a la formulación de políticas y restringir el impulso para el diagnóstico, las pruebas y la vinculación con el cuidado de las personas con hepatitis C. Esto creará una confusión peligrosa en la mente de los pacientes tratados o de aquellos que están a punto de ser tratados y sus familias. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado un Informe Mundial sobre la Hepatitis, en el que expresa su alarma por la carga de la enfermedad y ha promulgado objetivos críticos para la eliminación mundial de la hepatitis C antes de 2030. En ausencia de una vacuna profiláctica, la revisión Cochrane pone en peligro el tratamiento como una intervención necesaria para reducir la morbilidad global, la mortalidad y la prevalencia de la hepatitis C crónica.

El criterio de valoración primario en los ensayos de desarrollo farmacológico de los AAD ha sido la Respuesta Virológica Sostenida (RVS), es decir, el ARN del VHC indetectable 12 o 24 semanas después de la finalización del tratamiento, lo que corrobora la eliminación permanente de la infección viral. La revisión Cochrane evaluó el efecto de los tratamientos con AADs en varias medidas de resultado, incluyendo la mortalidad relacionada con la hepatitis C, mortalidad en general, efectos adversos graves, RVS y Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS). La mayoría de sus conclusiones son erróneas.

1. El informe de 32 ensayos, con 7.115 participantes, indica que un total de 1.180/1.692 (69,7%) pacientes en los grupos de AADs y de 915/5.194 (17,6%) pacientes en el grupo de control “no tenían RVS” durante el período de observación. Esto sólo puede ser un error, ya que los autores deducen que el meta-análisis demostró que los AAD “parecían reducir el riesgo de no tener RVS” (ratio de riesgo = 0,44, p).
2. No es correcto reunir los datos para incluir 57 ensayos que incluyeron fármacos que se retiraron o se interrumpieron. Se trata de fármacos experimentales que fueron descartados por falta de seguridad o por su eficacia inferior y que han sido reemplazados por fármacos más eficaces y más seguros, haciendo que la revisión sea anticuada e ignorante de las decisiones y directrices clínicas actuales en un campo en rápido progreso. Incluyendo los tratamientos que ya no existen o ya no se utilizan, y/o demasiado heterogéneo, lo que introduce un sesgo en el meta-análisis.
3. De 43 ensayos con 15.817 pacientes, los autores informaron de Efectos Adversos Graves (EAE) en el 2,7% de los pacientes tratados con AADs versus el 5,5% en el grupo de control durante el período de observación. Concluyen que no hay evidencia firme de que los AAD reduzcan el riesgo de efectos adversos graves. Sin embargo, la terminología que usan no queda clara, ya que los autores no indican explícitamente si consideran efectos adversos graves relacionados con fármacos o efectos adversos graves clínicos, es decir, efectos clínicos resultantes de la propia historia natural de la infección por VHC que ocurrirían de meses a años después del período de observación de los ensayos clínicos.
4. El análisis de la Calidad de Vida en Relación con la Salud (CVRS) se ha pasado por alto en muchos estudios recientes. Se han realizado varias revisiones sistemáticas que han mostrado una mejora significativa en los parámetros de calidad de vida con el tratamiento con AADs. Los resultados muestran una mejoría con respecto a los tratamientos previos basados en Interferón y ribavirina y son un aspecto alentador de una RVS en las personas con hepatitis C crónica, que apoyan aún más el uso de la RVS como sustituto del concepto de la mejor CVRS alcanzada. Se han compilado análisis muy detallados y exhaustivos antes, durante y después del tratamiento, demostrando objetivamente resultados mejorados de los pacientes curados.
5. La mayor debilidad de la revisión Cochrane es que los resultados sólo se evalúan en el “seguimiento máximo”. Éstos son, por supuesto, los resultados a corto plazo de una enfermedad con un largo período clínicamente latente. Un meta-análisis sólo debe evaluar el criterio de valoración primario seleccionado por los estudios clínicos. Los ensayos no fueron diseñados ni aprovechados para captar resultados a largo plazo como la morbilidad relacionada con la hepatitis C o la mortalidad en general, sino para establecer si la infección, reflejada por la viremia persistente, podría acabar de manera segura y eficaz.

El riesgo de tener peores resultados clínicos en relación con el hígado aumenta con el envejecimiento y la duración de la enfermedad. Es el resultado de la producción crónica de antígenos virales durante la infección en curso los cuales inducen respuestas inmunes del huésped. La inflamación hepática resultante desencadena a su vez fibrogénesis, la base de la progresión de la enfermedad hepática hacia la fibrosis grave, la cirrosis y, en última instancia, la cirrosis descompensada y el carcinoma hepatocelular. Los efectos nocivos de la hepatitis C crónica tardan años en desarrollarse en pacientes que generalmente permanecen asintomáticos durante largos períodos de tiempo. Por lo tanto, aunque hay variación en las tasas de progresión de la fibrosis, la enfermedad temprana no excluye a un individuo de una enfermedad progresiva posterior, que puede ser acelerada por diversos cofactores y comorbilidades.

Lamentablemente, los autores de la revisión Cochrane no han considerado la posibilidad, la necesidad y la viabilidad de detener la progresión de la enfermedad en etapas tempranas a una fibrosis más avanzada, cirrosis, cirrosis descompensada o el desarrollo definitivo de Carcinoma Hepatocelular (CHC).

El logro de conseguir la RVS, es decir, la eliminación de la infección, elimina el desencadenante, deteniendo o retardando considerablemente la progresión de la enfermedad hepática. El final de la infección activa también altera la historia natural de una serie de morbilidades extrahepáticas inducidas por el VHC, como la diabetes y la insuficiencia renal. Esto se ha demostrado claramente mediante estudios de seguimiento a largo plazo en pacientes con hepatitis C crónica curados de su infección persistente durante la era del Interferón. Una RVS se asocia con la normalización de las transaminasas séricas y la mejora o desaparición de las lesiones necroinflamatorias hepáticas y la fibrosis en pacientes sin cirrosis. La fibrosis hepática generalmente retrocede así como el riesgo de complicaciones como la insuficiencia hepática y la hipertensión portal se reducen en pacientes con enfermedad hepática grave. Los datos recientes mostraron que el riesgo de Carcinoma hepatocelular (CHC) y la mortalidad en general se reducen significativamente (aunque no se elimina a cero) en pacientes con cirrosis que eliminan el VHC en comparación con los pacientes no tratados y en los que no responden virológicamente. Por primera vez, los AAD han permitido a los pacientes con cirrosis descompensada acceder a la terapia anti-VHC, mejorando su función hepática y reduciendo las indicaciones para el trasplante hepático en una gran proporción de casos, con un importante impacto en los programas de trasplante ya evidente. Además, la posibilidad de tratar a los pacientes después de un trasplante de órganos sólidos con altos índices de curación de la infección ha abierto la puerta al uso de injertos positivos para el VHC, aumentando las tasas de trasplantes, reduciendo la mortalidad en la lista y conteniendo los costes sanitarios para la gestión de pacientes en lista de espera.

Las autoridades reguladoras nacionales e internacionales han aceptado el criterio de valoración primario de una RVS y una seguridad demostrable como evidencia para la concesión de licencias de AADs. Debido a que las complicaciones de la hepatitis C crónica tardan años en manifestarse, dependiendo del estadio de la enfermedad hepática, y los ensayos clínicos con nuevos AAD con RVS como punto final principal duran sólo unos pocos meses, los beneficios en términos de resultados clínicos de lograr una RVS no pueden ser medidos en estos ensayos. Por lo tanto, la conclusión del grupo Cochrane es ilógica e inapropiada, ya que no respeta la metodología desarrollada por esta organización. La revisión Cochrane también ignora la oportunidad de reducir el riesgo de transmisión de individuos virémicos, particularmente en grupos de alto riesgo. En general, la revisión Cochrane muestra una falta de comprensión de la hepatitis C y del desarrollo de fármacos en el contexto de una enfermedad infecciosa transmisible con una larga historia natural.

La conclusión de los autores de la revisión Cochrane de que “se necesitan ensayos clínicos aleatorios que evalúen los efectos directos de los AAD” sugiere un anatema ético pues dejarían grupos de pacientes sin tratamiento para acrecentar el aumento de la fibrosis hepática, frente a tratamientos que probablemente detengan la replicación viral en la abrumadora mayoría. Esta conclusión evoca recuerdos del infame estudio de Tuskegee realizado por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos, en el que los pacientes con sífilis no recibieron tratamiento para observar la historia natural incluso después del advenimiento y la eficacia demostrada de la penicilina. Este enfoque poco ético es inaceptable en un contexto en el que: (a) El panorama de tratamiento del VHC ha cambiado notablemente con la introducción de regímenes basados en AADs, que tanto en ensayos clínicos como en el mundo real han mostrado notables tasas de RVS (curación de la infección) en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes tratados con o sin cirrosis en todos los genotipos; (b) La modelización ha demostrado claramente los beneficios de las terapias basadas en AADs para reducir la morbilidad y mortalidad a largo plazo relacionadas con la hepatitis C en comparación con ningún tratamiento (beneficio individual) y la reducción de la transmisión del VHC (beneficio colectivo).

En resumen, llegar a una conclusión tan errónea refleja el despilfarro de una gran cantidad de considerables esfuerzos que requieren de mucho tiempo y fondos públicos significativos. La premisa de la revisión Cochrane se considerará tan erróneamente equivocada que las conclusiones serán descartadas correctamente. Como los resultados no ayudan o avanzan en el campo, no serán pertinentes para la toma de decisiones clínicas o directrices.

EASL continuará enfatizando y reforzando la lucha contra el VHC y prestando su apoyo a los esfuerzos internacionales encaminados a eliminar el VHC para 2030, una etiología importante de las enfermedades hepáticas y extrahepáticas graves, las complicaciones y la mortalidad relacionada. No existe precedente hasta el momento de una enfermedad que debe eliminarse en sólo 40 años después del descubrimiento de su agente causal. Esta oportunidad no puede perderse, y no se perderá.

Fuente: ELPA, EASL