Resposta de l’ELPA i l’EASL a l’article sobre la Revisió Sistemàtica Cochrane publicada a ‘The Guardian’
A principis de juny, el diari The Guardian va publicar l’article “Els medicament miraculosos per a l’hepatitis C que cisten 30.000 lliures per pacient podrien no tenir cap efecte clínic”, referint-se a la Revisió Sistemàtica Cochrane sobre el tractament basat en Antivirals d’Acció Directa (AAD) de l’hepatitis C crònica i els experts de Cochrane arribaven a la conclusió que aquest tractament pot eliminar el virus de la sang, però no hi ha evidència que puguin prevenir danys o salvar vides.
Com a organització que treballa per garantir un millor dret dels pacients de fetge, l’ELPA (l’Associació Europea de Pacients del Fetge) s’ha unit a la comunitat de l’hepatitis a tot el món en la seva resposta decidida a aquesta cobertura mediàtica enganyosa.
A continuació, es pot llegir la resposta completa de l’ELPA i de l’EASL (Associació Europea per a l’Estudi del Fetge) davant de l’afirmació publicada a The Guardian:
L’ELPA s’uneix a la comunitat mundial d’hepatitis en la resposta unànime a la Revisió Sistemàtica Cochrane sobre l’efectivitat de la teràpia antiviral.
L’Associació Europea de Pacients del Fetge (ELPA) dóna suport a la resposta unànime de la comunitat d’hepatitis a l’article “Els medicaments miraculosos per a l’hepatitis C que costen 30.000 lliures per pacient podrien no tenir cap efecte clínic”, publicat al diari The Guardian el 8 de juny del 2017 referint-se a la Revisió Sistemàtica Cochrane sobre el tractament basat en AAD, i la conclusió que aquest tractament pot eliminar el virus de la sang, però no hi ha evidència que prevengui danys o salvi vides.
L’ELPA, com a associació dedicada a promoure els drets dels pacients i augmentar la consciència sobre les malalties hepàtiques, desaprova enèrgicament la cobertura de premsa en relació a l’argumentació en la revisió sistemàtica del Grup Cochrane titulada “Antivirals d’Acció Directa per a l’hepatitis C crònica” per Jakobsen et al, considerant que “la incapacitat dels autors de la revisió Cochrane a l’hora de determinar un benefici clínic del tractament de l’hepatitis C amb AAD, desafortunadament, reflecteix el seu enfoc metodològic erroni i la seva ignorància de la història natural de la infecció pel virus de l’hepatitis C i malalties associades. La revisió examina la intervenció en un buit clínic que no accepta que el tractament amb AAD per assolir una RVS és un resultat fonamental del tractament i no accepta la probabilitat que una RVS redueixi els riscos dels resultats a llarg termini de l’hepatitis C”.
L’EASL (Associació Europea per a l’Estudi del Fetge) ha publicat al Journal of Hepatology (29 de juny del 2017), una resposta dels hepatòlegs europeus a l’article mencionat, “Resposta a la Revisió Cochrane Sistemàtica sobre el tarctament amb AADs en l’hepatitis C crònica”.
Creiem que les conclusions establertes en la investigació Cochrane sobre l’efectivitat de la teràpia antiviral són informar erròniament al públic en general, als responsables nacionals de la presa de decisions, així com a 71 milions de persones infectades amb hepatitis C crònica a nivell mundial. Al contrari de la investigació Cochrane, estudis recents “demostren que el tractament antiviral oral per a pacients amb hepatitis C que també tenen cirrosi disminueix substancialment la mortalitat i la morbiditat”. (Cheung et al Journal of Hepatology 2016).
Com a organització dirigida pels pacients, la European Liver Patients’ Association (ELPA) continuarà lluitant per l’accés universal als AAD per salvar vides de pacients i millorar les seves condicions de salut. “Com una de les regions més riques del món, la UE té obligació moral i política de liderar i aplicar l’Estratègia Mundial de Salut de l’OMS. Tenim una curació per a l’hepatitis C i, com ho senyala la nostra investigació Hep-CORE, el que necessitem és una voluntat política de tots els Estats membres per donar suport la prevenció, l’screening i l’accés al tractament i a l’atenció”, va afirmar Tatjana Reic, presidenta de l’ELPA.
A continuació pots llegir el text complet publicat per l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès) en resposta a la Revisió Sistemàtica Cochrane.
Resposta a la revisió sistemàtica Cochrane sobre el tractament de l’hepatitis C crònica basat en AAD.
ASSOCIACIÓ EUROPEA PER A L’ESTUDI DEL FETGE (EASL)
L’EASL, l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge, una de les principals associacions d’especialistes del fetge, es sent obligada a expressar la seva gran preocupació després de la publicació recent d’una revisió sistemàtica del Grup Cochrane titulada “Antivirals d’Acció Directa per a l’hepatitis C crònica” de Jakobsen et al. Després de revisar 138 assajos clínics, amb 25.232 participants, els autors conclouen que: “En general, els AAD en el mercat o en desenvolupament no semblen tenir cap efecte sobre el risc d’efectes adversos greus. […] no vam poder confimar ni rebutjar que els AAD tinguessin efectes clínics. Els AAD semblaven reduir el risc que no hi hagués RVS. La rellevància clínica dels efectes dels AAD en cap RVS és qüestionable, ja que és un resultat indirecte no validat. Tots els assajos i els resultats estaven en alt risc de biaix, pel que els nostres resultats pressumiblement sobreestimen el benefici i subestimen el dany. La qualitat de l’evidència va ser molt baixa”.
La incapacitat dels autors de la revisió Cochrane per determinar un benefici clínic dels AAD en el tractament de l’hepatitis C, desafortunadament, reflecteix el seu enfoc metodològic erroni i la seva ignorància de la història natural de la infecció pel virus de l’hepatitis C i malalties associades. La revisió examina la intervenció en un buit clínic que no accepta que el tractament amb AADs per aconseguir una RVS, que és un resultat fonamental del tractament, i no accepta la probabilitat que una RVS redueixi els riscos de resultats a llarg termini de l’hepatitis C.
Aquesta deducció comporta una responsabilitat. La incertesa creada per les males conclusions del grup Cochrane i la consegüent publicitat de la premsa podrien afectar greument a la formulació de polítiques i restringir l’impuls pel diagnòstic, les proves i la vinculació amb la cura de les persones amb hepatitis C. Això crearà una confusió perillosa en la ment dels pacients tractats o d’aquells que estan a punt de ser tractats i les seves famílies. L’Organització Mundial de la Salut (OMS) ha publicat un Informe Mundial sobre l’Hepatitis, en què expressa la seva alarma per la càrrega de la malaltia i ha promulgat objectius crítics per a l’eliminació mundial de l’hepatitis C abans del 2030. En absència d’una vacuna profilàctica, la revisió Cochrane posa en perill el tractament com una intervenció necessària per reduir la morbiditat global, la mortalitat i la prevalença de l’hepatitis C crònica.
El criteri de valoració primari en els assajos de desenvolupament farmacològic dels AAD ha estat la RVS, és a dir, l’ARN del VHC indetectable 12 o 24 setmanes després de la finalització del tractament, el que corrobora l’eliminació permanent de la infecció viral. La revisió Cochrane va avaluar l’efecte dels tractaments amb AADs en diverses mesures de resultat, incloent la mortalitat relacionada amb l’hepatitis C, mortalitat en general, efectes adversos greus, RVS i Qualitat de Vida Relacionada amb la Salut (QVRS). La majoria de les seves conclusions són errònies.
- L’informe de 32 assajos, amb 7.115 participants, indica que un total de 1.180/1.692 (69,7%) pacients en els grups d’AADs i de 915/5.194 (17,6%) pacients en el grup de control “no tenien RVS” durant el període d’observacin. Això només pot ser un error, ja que els autors decideixen que la metanàlisi va demostrar que els AAD “semblaven reduir el risc de no tenir RVS” (ràtio de risc = 0,44, p).
- No és correcte reunir les dades per incloure 57 assajos que van incloure fàrmacs que es van retirar o es van interrompre. Es tracta de fàrmacs experimentals que van ser descartats per manca de seguretat o per la seva eficàcia interior i que han estat reemplaçats per fàrmacs més eficaços i més segurs, fent que la revisió sigui antiquada i ignorant de les decisions i directrius clíniques actuals en un camp en ràpid progrés, incloent els tractaments que ja no existeixen o ja no s’usen, i/o massa heterogeni, el que introdueix un biaix en la metanàlisi.
- De 43 assajos amb 15.817 pacients, els autors van informar d’Efectes Adversos Greus (EAE) en el 2,7% dels pacients tractats amb AAD versus el 5,5% en el grup de control durant el període d’observació. Conclouen que no hi ha evidència ferma que els AAD redueixin el risc d’efectes adversos greus. No obstant, la terminologia que usen no queda clara, ja que els autors no indiquen explícitament si consideren efectes adversos greus relacionats amb fàrmacs o efectes adversos greus clínics, és a dir, efectes clínics resultants de la pròpia història natural de la infecció per VHC que tenien lloc de mesos a anys després del període d’observació dels assajos clínics.
- L’anàlisi de la Qualitat de Vida en Relació amb la Salut (QVRS) s’ha passat per alt en molts estudis recents. S’han realitzat diverses revisions sistemàtiques que han mostrat una millora significativa en els paràmetres de qualitat de vida amb el tractament amb AADs. Els resultats mostren una millora amb respecte als tractaments previs basats en interferó i ribavirina i són un aspecte encoratjador d’una RVS a les persones amb hepatitis C crònica, que donen encara més suport a l’ús de la RVS com a substitut del concepte de la millor QVRS aconseguida. S’han compilar anàlisis molt detallades i exhaustives abans, durant i després del tractament, demostrant objectivament resultats millorats dels pacients curats.
- La major debilitat de la revisió Cochrane és que els resultats només s’avaluen en el “seguiment màxim”. Aquests són, per suposat, els resultats a curt termini d’una malaltia amb un llarg període clínicament latent. Una metànalisi només ha d’avaluar el criteri de valoració primari seleccionat pels estudis clínics. Els assajos no van ser dissenyats ni aprofitats per captar resultats a llarg termini com la morbiditat relacionada amb l’hepatitis C o la mortalitat en general, sinó per establir si la infecció, reflectida per la virèmia persistent, podria acabar de manera segura i eficaç.
El risc de tenir pitjors resultats clínics en relació amb el fetge augmenta amb l’envelliment i la durada de la malaltia. És el resultat de la producció crònica d’antigens virals durant la infecció en curs els quals indueixen respostes immunes de l’hoste. La inflamació hepàtica resultant desencadena a la seva vegada fibrogènesi, la base de la progressió de la malaltia hepàtica cap a la fibrosi greu, la cirrosi i, en última instància, la cirrosi descompensada i l’hepatocarcinoma. Els efectes nocius de l’hepatitis C crònica triguen anys en desenvolupar-se en pacients que generalment romanen asimptomàtics durant llargs períodes de temps. Per tant, tot i que hi ha variació en les taxes de progressió de la fibrosi, la malaltia precoç no exclou a un individu d’una malaltia progressiva posterior, que pot ser accelerada per diversos cofactors i comorbiditats.
Lamentablement, els autors de la revisió Cochrane no han considerat la possiblitat, la necessitat i la viabilitat d’aturar la progressió de la malaltia en etapes precoces a una fibrosi més avançada, cirrosi, cirrosi descompensada o el desenvolupament definitiu d’hepatocarcinoma.
L’assoliment d’aconseguir la RVS, és a dir, l’eliminació de la infecció, elimina el desencadenant, aturant o retardant considerablement la progressió de la malaltia hepàtica. El final de la infecció activa també altera la història natural d’una sèrie de morbiditats extrahepàtiques induïdes pel VHC, com la diabetis i la insuficiència renal. Això s’ha demostrat clarament mitjançant estudis de seguiment a llarg termini en pacients amb hepatitis C crònica curats de la seva infecció persistent durant l’era de l’interferó. Una RVS s’associa amb la normalització de les transaminases sèriques i la millora o desaparició de les lesions necroinflamatòries hepàtiques i la fibrosi en pacients sense cirrosi. La fibrosi hepàtica generalment retrocedeix així com el risc de complicacions com la insuficiència hepàtica i la hipertensió portal es redueixen en pacients amb malaltia hepàtica greu. Les dades recents van mostrar que el risc d’HCC i la mortalitat en general es redueixen significativament (tot i que no s’elimina a zero) en pacients amb cirrosi que eliminen el VHC en comparació amb els pacients no tractats i en els quals no responen virològicament. Per primer cop, els AAD han permès als pacients amb cirrosi descompensada accedir a la teràpia anti-VHC, millorant la seva funció hepàtica i reduint les indicacions pel trasplantament hepàtic en una gran proporció de casos, amb un important impacte en els programes de trasplantament ja evident. A més, la possibilitat de tractar als pacients després d’un trasplantament d’òrgans sòlids amb alts índexs de curació de la infecció ha obert la porta a l’ús d’empelts positius pel VHC, augmentant les taxes de trasplantaments, reduint la mortalitat en la llista i contenint els costos sanitaris per a la gestió de pacients en llista d’espera.
Les autoritats reguladores nacionals i internacionals han acceptat el criteri de valoració primari d’una RVS i una seguretat demostrable com a evidència per a la concessió de llicències d’AADs. Degut a què les complicacions de l’hepatitis C crònica triguen anys en manifestar-se, depenent de l’estadi de la malaltia hepàtica, i els assajos clínics amb nous AAD amb RVS com a punt final principal duren només uns pocs mesos, els beneficis en termes de resultats clínics d’aconseguir uan RVS no poden ser mesurats en aquests assajos. Per tant, la conclusió del grup Cochrane és ilògica i inapropiada, ja que no respecta la metodologia desenvolupada per aquesta organització. La revisió Cochrane també ignora l’oportunitat de reduir el risc de transmissió d’individus virèmics, particularment en grups d’alt risc. En general, la revisió Cochrane mostra una manca de comprensió de l’hepatitis C i del desenvolupament de fàrmacs en el context d’una malaltia infecciosa transmissible amb una llarga història natural.
La conclusió dels autors de la revisió Cochrane que “es necessiten assajos clínics aleatoris que avaluïn els efectes directes dels AAD” suggereix un anatema ètic doncs deixarien grups de pacients sense tractament per incrementar l’augment de la fibrosi hepàtica, enfront a tractaments que probablement aturin la replicació viral en una gran majoria. Aquesta conclusió evoca records de l’infame estudi de Tuskegee realitzat pel Servei de Salut Pública dels Estats Units, en què els pacients amb sífilis no van rebre tractament per observar la història natural fins i tot després de l’adveniment i l’eficàcia demostrada de la penicilina. Aquest enfoc poc ètic és inacceptable en un context en el qual: (a) El panorama de tractament del VHC ha canviat notablement amb la introducció de règims basats en AADs, que tant en assajos clínics com en el món real han mostrat notables taxes de RVS (curació de la infecció) en pacients sense tractament previ i en pacients tractats amb o sense cirrosi en tots el genotips; (b) La modelització ha demostrat clarament els beneficis de les teràpies basades en AADs per reduir la morbiditat i la mortalitat a llarg termini relacionades amb l’hepatitis C en comparació amb cap tractament (benefici individual) i la reducció de la transmissió del VHC (benefici col·lectiu).
En resum, arribar a una conclusió tan errònia reflecteix el malbaratament d’una gran quantitat de considerables esforços que requereixen de molt temps i fons públics significatius. La premissa de la revisió Cochrane es considerarà tan erròniament equivocada que les conclucions seran descartades correctament. Com els resultats no ajuden o avancen en el camp, no seran pertinents per a la presa de decisions clíniques o directrius.
L’EASL continuarà posant èmfasi i reforçant la lluita contra el VHC i prestant el seu suport als esforços internacionals encaminats a eliminat el VHC pel 2030, una etiologia important de les malalties hepàtiques i extrahepàtiques greus, les complicacions i la mortalitat relacionada. No existeix precedent fins el moment d’una malaltia que ha d’eliminar-se en només 40 anys després del descobriment del seu agent causal. Aquesta oportunitat no pot perdre’s, i no es perdrà.
