Modelo optimizado de predicción del carcinoma hepatocelular (HCC) en la hepatitis B crónica con viremia bien controlada

21/07/2020 | Artículos científicos

El riesgo de carcinoma hepatocelular (HCC) en la hepatitis B crónica (HBC) ha disminuido actualmente con la terapia antiviral potente.

Resumen

Contexto y objetivos

Se presenta un modelo teórico de predicción de riesgo de HCC específico para HBC con viremia bien controlada con el tratamiento con análogos de nucleótidos (NUCs, en sus siglas en inglés).

Método

Se analizan aquellos casos con una respuesta virológica (RV; ADN del VHB en suero <2.000 UI / ml en dos evaluaciones consecutivas) y que reciben NUC. La rigidez hepática por elastografía transitoria (FibroScan), ecografía y pruebas de laboratorio se realizó en el momento de la respuesta virológica confirmada. Se excluyeron los pacientes con cirrosis descompensada o con HCC al inicio del estudio. Se realizan estudios estadísticos para determinar las variables clave para construir un nuevo modelo de calificación de riesgo.

Resultados

Entre los 1.511 pacientes estudiados, desarrollaron HCC el 9,5%. Los factores asociados al desarrollo de HCC fueron: detección de cirrosis en la ecografía, la edad, sexo masculino, recuento de plaquetas de menos de 135.000 / uL, albúmina menor a 4,5 g / dL y rigidez hepática (FibroScan) igual o más de ≥11 kPa, los cuales se asociaron independientemente. Utilizando éstos factores, se desarrolló el modelo CAMPAS con un índice C de 0,874. Las probabilidades de HCC predichas y observadas se calibraron con consensos. Dichos resultados se reprodujeron a partir de la validación interna y la validación externa con una cohorte independiente (n = 252). Los grupos de riesgo intermedio (puntuación modelo CAMPAS 75 ~ 161) y los de alto riesgo (puntuación >161) tenían más probabilidades de desarrollar HCC en comparación con el grupo de bajo riesgo (puntuación ≤75) con elevada significación estadística.

Conclusión

El modelo CAMPAS derivado de la evaluación clínica integral de la enfermedad hepática permitió una predicción estadística del desarrollo de HCC en pacientes con hepatitis crónica por VHB con viremia bien controlada con tratamiento con NUCs.

Introducción

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es la hepatitis viral más común en todo el mundo, afectando a aproximadamente 240 millones de personas y sigue siendo la principal etiología del carcinoma hepatocelular (HCC), especialmente en Asia y África subsahariana. Esta hepatitis se asocia con un mayor riesgo de cirrosis y HCC, la terapia antiviral supresora de la replicación viral con nucleótidos orales (NUC), actualmente es un pilar fundamental del tratamiento para pacientes con hepatitis B crónica (HBC) y para prevenir la progresión de la enfermedad hepática. Sin embargo, la terapia antiviral disminuye pero no elimina por completo el riesgo de desarrollo de HCC.

Por lo tanto, la detección temprana de un HCC mediante vigilancia periódica puede mejorar el pronóstico general de los pacientes, permitiendo una intervención oportuna con una intención curativa. En este sentido, la estratificación del riesgo de desarrollo de HCC entre una población de riesgo de este tipo ha sido de suma importancia desde el punto de vista de los médicos. Hasta la fecha, se han hecho algunos esfuerzos para predecir el riesgo de desarrollo de HCC con una mayor precisión. Al principio, varios modelos como CU-HCC, GAG-HCC y REACH-B fueron diseñados principalmente para pacientes con HBC que no reciben terapia antiviral, con un rendimiento pronóstico bastante bueno. Sin embargo, considerando que el riesgo del HCC puede modificarse sustancialmente mediante la terapia antiviral, tales modelos no predicen adecuadamente su riesgo, lo que lleva a una sobreestimación de la incidencia de HCC. Posteriormente, se desarrollaron otros modelos especificados para quienes reciben NUC, incluidos REACH-B modificado, PAGE-B y PAGE-B modificado, con resultados prometedores.

Sin embargo, todavía quedan necesidades por cubrir en el desarrollo y la aplicación de tales modelos de predicción del HCC en la práctica clínica de la vida real, incluso en las clínicas especializadas. Primero, muchos modelos generalmente incluían la cirrosis como un componente integral importante, hasta ahora. Sin embargo, su diagnóstico basado en imágenes de rutina y/o parámetros clínicos puede ser algo impreciso, sujeto a la variabilidad interobservador e intraobservador. Con este fin, una introducción de pruebas de fibrosis no invasivas disponibles recientemente como el FibroScan, puede refinar aún más la predicción del riesgo de HCC. En segundo lugar, considerando que el riesgo de HCC puede cambiar con el tiempo durante la terapia con NUCs a largo plazo, existe la necesidad de establecer un nuevo modelo que pueda predecir el desarrollo del HCC si la respuesta virológica (VR) se mantiene durante mucho tiempo, con el tratamiento con NUCs a largo plazo.

En la era actual de la terapia antiviral potente, se busca establecer un nuevo modelo de predicción del HCC más preciso y optimizado para los pacientes con HCB con viremia bien controlada con NUCs utilizando parámetros convencionales como es la rigidez hepática, para validar su papel en una cohorte externa independiente y luego también comparar los rendimientos entre el presente modelo y los modelos anteriores.

Puntos clave

En una era con terapia antiviral potente, el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC) en los pacientes con hepatitis B crónica (HBC) ha disminuido mucho.

El modelo estadístico “CAMPAS” es novedoso, se basa en el estadío de la fibrosis y permitió una predicción más precisa del HCC entre los pacientes con viremia bien controlada mediante terapia antiviral.

Ha habido varios modelos previos para la predicción del riesgo de HCC en pacientes con HCB que reciben terapia antiviral.

Debate

Para el HCC relacionado con el VHB, se propusieron varios sistemas para evaluar el riesgo, la mayoría de los cuales demostraron en general, valores predictivos negativos altos para excluir el desarrollo de HCC en los próximos 3 a 10 años. Mientras tanto, de acuerdo con evidencias sólidas de que la terapia antiviral potente podría reducir la probabilidad de desarrollo del HCC, las indicaciones de tratamiento recomendadas se expanden gradualmente, a medida que pasa el tiempo.

Por lo tanto, en la era actual de la terapia antiviral potente, la aplicación uniforme de tales modelos sin una interpretación adecuada de los factores virales y del huésped proporcionaría una información que no se ajustaría a la realidad. De hecho, hasta ahora, sólo hay un modelo para hacer un seguimiento de la probabilidad de HCC principalmente entre aquellos que lograron una respuesta viral confirmada con un tratamiento basado en NUCs.

Aquí, se estableció un nuevo modelo para evaluar el riesgo con la mejor precisión utilizando parámetros clínicos. ampliamente disponibles en la práctica habitual, para validar su papel en la cohorte externa independiente y luego comparar entre el presente modelo y los anteriores.

El llamado modelo CAMPAS mostró un excelente rendimiento predictivo expresado como el índice C de Harrell de 0,874 con un acuerdo confiable entre la probabilidad real y prevista de HCC en la curva de calibración. Estos hallazgos también se reprodujeron no sólo de la validación interna utilizando métodos de remuestreo ‘bootstrap’ sino también en la validación externa entre la cohorte reclutada independientemente de otro hospital.

En primer lugar, considerando que las estrategias de vigilancia actuales para detectar HCC en una etapa precoz podrían ser útiles cuando el riesgo anual es de al menos el 0,2% en pacientes sin cirrosis y del 1,5% en pacientes con cirrosis, se definen: el grupo de bajo riesgo como aquellos con la puntuación del modelo CAMPAS de ≤75 y el grupo de riesgo intermedio como aquellos con la puntuación de 75 ~ 161 respectivamente.

El grupo de bajo riesgo (n = 504) en realidad representa aproximadamente un tercio de la población total y tiene una incidencia anual de HCC de menos del 0,2%, un protocolo de vigilancia del HCC bianual actualmente recomendado basado en ultrasonografía abdominal y marcadores tumorales debería ser reevaluado en términos de rentabilidad. Por lo tanto, se podría sugerir una estrategia más concisa para dicho subgrupo. Por el contrario, el grupo de alto riesgo que representa alrededor del 20% podría requerir una vigilancia más estricta y cuidadosa, dado el mal pronóstico general del HCC.

Recientemente, se han propuesto métodos de detección con una tasa de detección más alta de HCC precoz con resultados prometedores. Por lo tanto, se precisan más estudios sobre los enfoques individualizados guiados por el riesgo, para mejorar el intervalo de vigilancia y cómo realizar el diagnóstico para mejorar la supervivencia general de los pacientes.

Este estudio tiene varios puntos fuertes. Primero, la gran muestra de más de 1.500 pacientes con un seguimiento prolongado y la reproducibilidad de los resultados se confirmó a través de la validación externa de una cohorte independiente. Además, para complementar la validez científica, los puntos de corte de las variables continuas se determinaron utilizando un método estadístico orientado a los resultados, en lugar de la determinación arbitraria o la simple adopción de los previamente sugeridos. En segundo lugar, teóricamente, el modelo CAMPAS que utiliza cuatro variables relacionadas con el hígado, como son: la cirrosis en la ecografía, el nivel de albúmina, el recuento de plaquetas y la rigidez hepática, puede permitir un enfoque integral para predecir el riesgo de desarrollar HCC porque la carcinogénesis hepática es multifactorial.

De hecho, aunque estas cuatro variables comúnmente reflejan la gravedad de la enfermedad hepática crónica, el punto de vista clínico evaluado principalmente por cada variable difiere sutilmente entre sí. Los cambios morfológicos importantes, la función sintética, la hipertensión portal y las características físicas del hígado se pueden estimar principalmente, por cirrosis en la ecografía, albúmina, recuento de plaquetas y rigidez hepática respectivamente. Además, aunque la cirrosis en la ecografía y la rigidez hepática tendrán una superposición significativa en el significado clínico durante el proceso de progresión de la enfermedad hepática, reflejan aspectos patogénicos algo diferentes, permitiendo el ajuste fino del modelo.

En tercer lugar, en contraste con la mayoría de los modelos de predicción anteriores en los que se adoptaron para el análisis las características basales al momento de iniciar los NUCs, aquí se utilizan los datos clínicos de cuando se logró la respuesta viral, en dos evaluaciones consecutivas durante la terapia con NUCs, dado que el riesgo de HCC puede cambiar con el tiempo durante el tratamiento. De manera similar a estos conceptos, los parámetros durante el tratamiento, como es el recuento de plaquetas más bajo y también la rigidez hepática superior a 12 kPa, demostraron ser los principales factores de riesgo para el desarrollo del HCC en otro estudio a gran escala. Además, a través de la presente estrategia metodológica, el posible efecto de confusión de la sobreestimación potencial de la rigidez hepática causada por los niveles altos de ALT en suero al comienzo de la terapia con NUCs también podría prevenirse de manera efectiva.

Por último, en caso de respuesta viral subóptima o avance virológico, durante la terapia antiviral en curso, se permitió el cambio en los NUCs según el criterio de los médicos, independientemente de la mutación del VHB. Por lo tanto, el efecto de confusión de la viremia persistente de bajo nivel o presentar un avance virológico durante el seguimiento también debe evitarse tanto como sea posible.

En comparación con otros modelos de evaluación del riesgo recientemente propuestos, como mPAGE-B, PAGE-B y mREACH-B, el modelo CAMPAS proporcionó un rendimiento pronóstico significativamente mayor. Ello es debido a que este nuevo modelo se construyó mediante la evaluación integral de la enfermedad hepática crónica, que incorpora la cirrosis en la ecografía, la albúmina, el recuento de plaquetas y la rigidez hepática simultáneamente.

En realidad, a pesar de que estas cuatro variables estaban muy asociadas entre sí, los estudios anteriores mostraron que cada variable tiene una importancia clínica independiente para predecir el riesgo del HCC después del ajuste. Además, la adquisición de datos clínicos en el momento de la respuesta viral confirmada puede, al menos en parte, permitir formular un modelo para estratificar el riesgo que mejor se ajuste a la era actual con una potente terapia antiviral.

Hay varios problemas no resueltos en este estudio. Primero, dado que este estudio se realizó utilizando una sola cohorte de referencia de un hospital terciario, los hallazgos estaban potencialmente sujetos a sesgos de selección. Sin embargo, para superar esto, se realizó un estudio de validación externo de una cohorte independiente, confirmando la reproducibilidad de los resultados.

En segundo lugar, en la República de Corea, la mayoría de los pacientes (>98%) están infectados con el genotipo C del VHB a través de la transmisión vertical, los cuales se asocian con un mayor riesgo de desarrollo del HCC. El espectro completo de la población con infección crónica por el VHB. Sin embargo, debido a que las tasas generales de respuesta virológica de los NUCs son similares entre los genotipos del VHB, en contraste con la terapia con interferón pegilado, los resultados presentados probablemente se reproducirán en otros países. Además, el diagnóstico de cirrosis en la ecografía aunque podría depender de opiniones subjetivas de diferentes médicos, se intentó superar este escollo mediante la adopción de la rigidez hepática como determinante clave del modelo, lo que también permitió el ajuste fino en la predicción de HCC.

Finalmente, la incorporación de nuevos biomarcadores para la hepatitis crónica por VHB (por ejemplo, la concentración del HBsAg en suero, el antígeno relacionado con el núcleo de hepatitis B en suero, el ARN del VHB en suero o las mutantes específicas del VHB) en el modelo, habría proporcionado una predicción más precisa.

En conclusión, el nuevo modelo “CAMPAS” permitió la predicción más precisa del desarrollo del HCC entre pacientes con viremia bien controlada con NUCs. La estratificación del riesgo individual guiada por un nomograma podría ser una herramienta útil para establecer protocolos de vigilancia del HCC apropiados. Se necesitan más estudios para evaluar la rentabilidad de las estrategias de vigilancia del HCC semestrales actuales para detectar HCC precoz en pacientes de bajo riesgo y proponer la modalidad de detección más precisa para los pacientes de alto riesgo.

 

Fuente: Liver International

Referencia: Lee HW, Park SY, Lee M, et al. An optimized hepatocellular carcinoma prediction model for chronic hepatitis B with well-controlled viremia. Liver Int. 2020;40:1736–1743. https://doi.org/10.1111/liv.14451

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

21/07/2020

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