Hígado graso: Más cerca de lograr medicamentos efectivos

Siguen avanzando exitosamente los ensayos de algunos medicamentos para el hígado graso no alcohólico.

Los medicamentos más nuevos que se encuentran en etapa intermedia de investigación y han demostrado resultados esperanzadores son MSDC-0602K, tropifexor, licogliflozina y saroglitazar magnesio y una terapia de combinación.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) y la NASH, su forma más grave, son responsables de una proporción creciente de enfermedad hepática avanzada.

La acumulación de grasa en el hígado provoca inflamación, que con el tiempo puede provocar fibrosis, cirrosis y cáncer de hígado.

La enfermedad del hígado graso se reconoce cada vez más como una manifestación del síndrome metabólico, un grupo de afecciones que incluyen obesidad abdominal, glucosa elevada en la sangre y lípidos sanguíneos anormales.

Hígado Graso no alcohólico

El hígado graso no alcohólico (HGNA – NAFLD) incluye dentro de su presentación evolutiva a la esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA – NASH), cirrosis y hepatocarcinoma. Se relaciona a obesidad, preferentemente abdominal, diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico (SM).

Actualmente no existen terapias médicas efectivas para la NASH, y el manejo se basa en cambios en el estilo de vida, como la pérdida de peso.

En los últimos años, se descubrió que varios candidatos a fármacos NAFLD/NASH que parecían prometedores según primeras investigaciones, sin embargo no mejoraban significativamente la fibrosis cuando se probaban solos en ensayos clínicos de etapa posterior.

Nuevos medicamentos con buenos resultados preliminares

MSDC-0602K

Es un fármaco de Cirius Therapeutics, sensibilizador a la insulina de segunda generación. Este medicamento mostró un efecto positivo en los marcadores metabólicos y las enzimas hepáticas en un estudio de fase 2b , pero no trajo consigo una mejora significativa en la escala de NASH, en comparación con un placebo. Un análisis post-hoc mostró que la dosis de 250 mg era significativamente más probable que el placebo para conducir a la resolución NASH con una mejora de al menos 2 puntos y sin empeoramiento de la fibrosis (27% frente a 14%, respectivamente).

Tropifexor

Un agonista del receptor X farnesoide (FXR, en sus siglas en inglés), es un fármaco que está siendo desarrollado por Novartis. El receptor X farnesoide regula la síntesis de ácidos biliares y desempeña un papel en el metabolismo de los lípidos. Los resultados del estudio de fase 2 mostraron que el uso de tropifexor trajo consigo reducciones significativas en los niveles de enzimas hepáticas y los niveles de grasa hepática, en comparación con un placebo. El prurito (picazón) fue un efecto secundario frecuente, declarando aproximadamente el 5% de los participantes del estudio haber sentido un prurito grave. En futuras conferencias, se presentarán los resultados del análisis de las biopsias hepáticas para determinar el impacto del fármaco sobre la fibrosis hepática.

Licogliflozina

También de Novartis, es un inhibidor de los cotransportadores de sodio y glucosa 1 y 2 (SGLT1/2, en sus siglas en inglés) que actúa impidiendo la absorción de glucosa del intestino y su reabsorción por los riñones. Los hallazgos de un estudio de fase 2a de establecimiento de dosis reflejaron que (con la dosis más elevada probada del fármaco) se produjeron reducciones significativas en los niveles de enzimas hepáticas y de grasa hepática. Todas las dosis probadas en el estudio provocaron una pérdida de peso en las personas, pero un efecto secundario común fue la diarrea leve.

Saroglitazar

Un nuevo agonista dual de PPAR-alfa gamma que no pertenece a la familia de la tiazolidinediona y desarrollado por Zydus, induce la oxidación de los ácidos grasos y reduce la producción de triglicéridos en el hígado, mejorando así la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Un estudio de fase 2 reveló que todas las dosis probadas redujeron los niveles de enzimas hepáticas, pero solamente la dosis más elevada se relacionó con la disminución de la grasa hepática. También se observó una reducción significativa de los marcadores bioquímicos de fibrosis hepática en las personas que recibieron la dosis más alta, pero no se produjeron disminuciones significativas en el grado de rigidez hepática.

Terapia combinada

Design. Randomisation 2:2:1:1:1. Open-label. W24. Selonsertib 6 mg years. Liver biopsy within 3 months with NASH. + stage 2 or 3 fibrosis or NAS ≥ 5 with a score ≥ 1 for each 3 components. + ≥ 3 components of metabolic syndrome. ALT ≤ 5 x ULN. Fibroscan ≥ 7 kPa. Selonsertib 18 mg. N = 72. Selonsertib 6 mg. + simtuzumab 125 mg. Assessment. Selonsertib 18 mg. + simtuzumab 125 mg. NAS (NAFLD Activity Score): steatosis (0 to 3), lobular inflammation (0 to 3), ballooning (0 to 2) Simtuzumab 125 mg. Randomisation was stratified by diabetes mellitus (yes or no) Selonsertib (PO): selective inhibitor of ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) Simtuzumab (SC): humanized monoclonal antibody directed against lysyl oxidase-like molecule 2. Assessment at W24. Paired pre- and post-treatment liver biopsies, magnetic resonance elastography, MRI-estimated proton density fat fraction, quantitative collagen content, and non invasive markers of liver injury. Selonsertib – Phase 2. Loomba R, Hepatology 2018;67:

Teniendo en cuenta el número de procesos biológicos diferentes que desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso, el tratamiento óptimo para esta dolencia podría implicar la combinación de fármacos con distintos mecanismos de actuación.

Estos cuatro nuevos fármacos, junto con emricasan y selonsertib, produjeron efectos generalmente positivos, aunque modestos, sobre los biomarcadores del metabolismo y la salud hepática. Stephen Harrison, de Pinnacle Clinical Research en Texas (EEUU), sugirió que los fármacos que no funcionan bien por sí solos, pero que tienen efectos positivos, podrían ser útiles como parte de una terapia combinada.

Actualmente, se están llevando a cabo estudios de dichos regímenes combinados. El estudio ELIVATE, por ejemplo, evaluará el uso de licogliflozina y tropifexor en personas con NASH y fibrosis hepática. Por su parte, en el ensayo ATLAS se está probando la combinación de selonsertib más cilofexor, un agonista de FXR (elaborado por Gilead Science), y firsocostat, un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa.

Fuente: hepatitis2000.org