Fetge gras: Més a prop d’aconseguir medicaments efectius

Segueixen avançant exitosament els assajos d’alguns medicaments pel fetge gras no alcohòlic.

Els medicaments més nous que es troben en etapa intermèdia d’investigació i han demostrat resultats esperançadors són MSDC-0602K, tropifexor, licogliflozina i saroglitazar magnesi i una teràpia de combinació.

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) i la NASH, en la seva forma més greu, són responsables d’una proporció creixent de malaltia hepàtica avançada.

L’acumulació de greix en el fetge provoca inflamació, que amb el temps pot provocar fibrosi, cirrosi i càncer de fetge.

La malaltia del fetge gras es reconeix cada cop més com una manifestació de la síndrome metabòlica, un grup d’afeccions que inclouen obesitat abdominal, glucosa elevada a la sang i lípids sanguinis anormals.

Fetge Gras no alcohòlic

El fetge gras no alcohòlic (HGNA – NAFLD) inclou dins de la seva presentació evolutiva a l’esteatosi hepàtica, esteatohepatitis no alcohòlica (EHNA – NASH), cirrosi i hepatocarcinoma. Es relaciona a obesitat, preferentment abdominal, diabetis mellitus tipus 2 i síndrome metabòlica (SM).

Actualment no existeixen teràpies mèdiques efectives per a la NASH, i el maneig es basa en canvis en l’estil de vida, com la pèrdua de pes.

En els últims anys, es va descobrir que diversos candidats a fàrmacs NAFLD/NASH que semblaven prometedors segons primeres investigacions, no obstant no milloraven significativament la fibrosi quan es provaven sols en assajos clínics d’etapa posterior.

Nous medicaments amb bons resultats preliminars

MSDC-0602K

És un fàrmac de Cirius Therapeutics, sensibilitzador a la insulina de segona generació. Aquest medicament va mostrar un efecte positiu en els marcadors metabòlics i els enzims hepàtics en un estudi de fase 2b, però no va comportar una millora significativa en l’escala de NASH, en comparació amb un placebo. Una anàlisi post-hoc va mostrar que la dosi de 250 mg era significativament més probable que el placebo per conduir a la resolució NASH amb una millora d’almenys 2 punts i sense empitjorament de la fibrosi (27% enfront a 14%, respectivament).

Tropifexor

Un agonista del receptor X farnesoide (FXR, en les seves sigles en anglès), és un fàrmac que està sent desenvolupat per Novartis. El receptor X farnesoide regula la síntesi d’àcids biliars i exerceix un paper en el metabolisme dels lípids. Els resultats de l’estudi de fase 2 van mostrar que l’ús de tropifexor va comportar reduccions significatives en els nivells d’enzims hepàtics i els nivells de greix hepàtic, en comparació amb un placebo. La picor va ser un efecte secundari freqüent, declarant aproximadament el 5% dels participants de l’estudi haver sentit una picor greu. En futures conferències, es presentaran els resultats de l’anàlisi de les biòpsies hepàtiques per determinar l’impacte del fàrmac sobre la fibrosi hepàtica.

Licogliflozina

També de Novartis, és un inhibidor dels cotransportadors de sodi i glucosa 1 i 2 (SGLT1/2, en les seves sigles en anglès) que actua impedint l’absorció de glucosa de l’intestí i la seva reabsorció pels ronyons. Els descobriments d’un estudi de fase 2a d’establiment de dosis van reflectir que (amb la dosi més elevada provada del fàrmac) es van produir reduccions significatives en els nivells d’enzims hepàtics i de greix hepàtic. Totes les dosis provades a l’estudi van provocar una pèrdua de pes en les persones, però un efecte secundari comú va ser la diarrea lleu.

Saroglitazar

Un nou agonista dual de PPAR-alfa gamma que no pertany a la família de la tiazolidinediona i desenvolupat per Zydus, indueix l’oxidació dels àcids grassos i redueix la producció de triglicèrids en el fetge, millorant així la sensibilitat a la insulina i el metabolisme de la glucosa. Un estudi de fase 2 va revelar que totes les dosis provades van reduir els nivells d’enzims hepàtics, però només la dosi més elevada es va relacionar amb la disminució del greix hepàtic. També es va observar una reducció significativa dels marcadors bioquímics de fibrosi hepàtica a les persones que van rebre la dosi més alta, però no es van produir disminucions significatives en el grau de rigidesa hepàtica.

Teràpia combinada

Design. Randomisation 2:2:1:1:1. Open-label. W24. Selonsertib 6 mg years. Liver biopsy within 3 months with NASH. + stage 2 or 3 fibrosis or NAS ≥ 5 with a score ≥ 1 for each 3 components. + ≥ 3 components of metabolic syndrome. ALT ≤ 5 x ULN. Fibroscan ≥ 7 kPa. Selonsertib 18 mg. N = 72. Selonsertib 6 mg. + simtuzumab 125 mg. Assessment. Selonsertib 18 mg. + simtuzumab 125 mg. NAS (NAFLD Activity Score): steatosis (0 to 3), lobular inflammation (0 to 3), ballooning (0 to 2) Simtuzumab 125 mg. Randomisation was stratified by diabetes mellitus (yes or no) Selonsertib (PO): selective inhibitor of ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) Simtuzumab (SC): humanized monoclonal antibody directed against lysyl oxidase-like molecule 2. Assessment at W24. Paired pre- and post-treatment liver biopsies, magnetic resonance elastography, MRI-estimated proton density fat fraction, quantitative collagen content, and non invasive markers of liver injury. Selonsertib – Phase 2. Loomba R, Hepatology 2018;67:

Tenint en compte el nombre de processos biològics diferents que exerceixen un paper en el desenvolupament de la malaltia del fetge gras, el tractament òptim per aquesta dolència podria implicar la combinació de fàrmacs amb diferents mecanismes d’actuació.

Aquests quatre nous fàrmacs, juntament amb emricasan i selonsertib, van produir efectes generalment positius, tot i que modestos, sobre els biomarcadors del metabolisme i la salut hepàtica. Stephen Harrison, de Pinnacle Clinical Research a Texas (EUA), va suggerir que els fàrmacs que no funcionen bé per si sols, però que tenen efectes positius, podrien ser útils com a part d’una teràpia combinada.

Actualment, s’estan duent a terme estudis d’aquests règims combinats. L’estudi ELIVATE, per exemple, avaluarà l’ús de licogliflozina y tropifexor en persones amb NASH i fibrosi hepàtica. D’altra banda, a l’assaig ATLAS s’està provant la combinació de selonsertib més cilofexor, un agonista de FXR (elaborat per Gilead Science), i firsocostat, un inhibidor de l’acetil-CoA carboxilasa.

Font: hepatitis2000.org

Notícia traduïda per l’ASSCAT