Desarrollo y validación del Sistema Hepamet. Método no invasivo para identificar a aquellos pacientes con enfermedad hepática por acúmulo de grasa no alcohólica y con fibrosis avanzada

El estadio de fibrosis hepática informa del pronóstico en los pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés).

Varios sistemas de puntuación no invasivos tienen como objetivo identificar aquellos pacientes en riesgo de tener una fibrosis avanzada, pero los resultados hasta la fecha han sido no concluyentes y por la heterogeneidad de las características de los pacientes (diabetes, obesidad y edad avanzada) reducen su precisión diagnóstica.

En este artículo se presenta el desarrollo y validación de un sistema de puntuación de la fibrosis basado en marcadores séricos para identificar pacientes con NAFLD en riesgo de fibrosis avanzada.

Métodos

Se recopilaron datos de 2.452 pacientes con NAFLD de centros médicos de Italia, Francia, Cuba y China. Se desarrolló el sistema de puntuación de fibrosis Hepamet utilizando datos demográficos, antropométricos y pruebas de laboratorio, recopilados en el momento de la biopsia hepática, de una cohorte de entrenamiento de pacientes de España (n: 768) y se validó el sistema con pacientes de Cuba (n: 344), Italia (n: 288), Francia (n: 830) y China (n: 232). La puntuación de la fibrosis obtenida por el sistema Hepamet (HFS) se comparó con la obtenida con otros sistemas de puntuación de fibrosis previamente desarrollados (la puntuación de fibrosis NAFLD [NFS] y FIB-4). La precisión diagnóstica del sistema de puntuación de fibrosis de Hepamet se evaluó con los métodos estadísticos habituales, la función del área bajo la curva de características operativas del receptor (AUROC), la sensibilidad, la especificidad, la razón de probabilidad de diagnóstico y los valores predictivos positivos y negativos y las razones de probabilidad.

Resultados

Las variables utilizadas para determinar Hepamet, HFS fueron el sexo del paciente, la edad, la puntuación de evaluación del modelo homeostático, la presencia de diabetes, los niveles de AST, la albúmina, y los recuentos de plaquetas; éstos se asociaron independientemente con fibrosis avanzada. HFS discriminó entre pacientes con y sin fibrosis avanzada con un valor de curva AUROC de 0,85, mientras que NFS o FIB-4 lo hicieron con valores de AUROC de 0,80. En el conjunto de validación, el HFS de corte de 0,12 y 0,47 identificó pacientes con y sin fibrosis avanzada con un 97,2% de especificidad, un 74% de sensibilidad, un valor predictivo negativo del 92%, un valor predictivo positivo del 76,3%, una relación de probabilidad positiva del 13,22 y un cociente de probabilidad negativo de 0,31. Los valores del HFS no se vieron afectados por la edad del paciente, el índice de masa corporal, el aumento de la AST o la diabetes. El sistema de puntuación de fibrosis de Hepamet tuvo el mayor beneficio neto en la identificación de pacientes que deberían someterse a un análisis de biopsia hepática y condujo a mejoras significativas en la reclasificación, reduciendo el número de pacientes con resultados indeterminados.

Conclusiones

Utilizando datos clínicos y de laboratorio de pacientes con NAFLD, se desarrolla y valida el sistema de puntuación de fibrosis Hepamet, que identificó pacientes con fibrosis avanzada con mayor precisión que los sistemas FIB-4 y NFS. El sistema Hepamet proporciona un mayor beneficio neto para el proceso de toma de decisiones para identificar a los pacientes que deberían someterse a una biopsia hepática.

Introducción

El número de pacientes con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) ha crecido dramáticamente en paralelo con la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico. La NAFLD se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática crónica, representando un factor de riesgo de cirrosis, carcinoma hepatocelular y trasplante de hígado, así como para manifestaciones extrahepáticas como cardiovasculares y enfermedad renal y también neoplasias extrahepáticas. Se ha identificado la fibrosis como el principal determinante del pronóstico a largo plazo de los pacientes con NAFLD.

En el escenario actual, la identificación correcta de los pacientes con riesgo de progresión es un paso crítico en el tratamiento de la NAFLD. Los síntomas y los niveles normales de transaminasas son características comunes de la NAFLD. Por lo tanto, necesitamos desarrollar herramientas capaces de detectar esta entidad silenciosa. La biopsia hepática se ha considerado el estándar de oro para el diagnóstico de NAFLD, pero es invasiva, costosa y tiene riesgos.

Por ello se han desarrollado diversos algoritmos basados ​​en biomarcadores serológicos para identificar aquellos pacientes con riesgo de fibrosis avanzada. Tanto el índice de fibrosis NAFLD (NFS) como el índice de fibrosis-4 (FIB-4) son los métodos serológicos no invasivos más ampliamente utilizados para excluir la presencia de fibrosis avanzada.

La identificación de pacientes con NAFLD con riesgo de progresión de fibrosis hepática es una necesidad clínica.

En este estudio, se desarrolla una puntuación no invasiva para mejorar la predicción de la fibrosis avanzada y que puede ser útil en la toma de decisiones diagnósticas en pacientes con NAFLD.

Antecedentes

Se necesitan sistemas de puntuación no invasivos para detectar y controlar la fibrosis hepática en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) porque la realización de biopsias hepáticas a todos los pacientes no es factible ni sostenible y la información que aporta es limitada. Los sistemas de puntuación de fibrosis previos tienen una precisión limitada en la identificación de pacientes con fibrosis avanzada. Sus puntuaciones se ven afectadas por el índice de masa corporal y por la edad del paciente, lo que se requieren son valores de corte ajustados para aumentar su especificidad.

Recomendaciones

Se desarrolla un nuevo sistema de puntuación, llamado sistema de puntuación de fibrosis Hepamet, basado en resultados de pruebas clínicas y de laboratorio. Este sistema identificó pacientes con NAFLD que tenían fibrosis avanzada con un alto nivel de especificidad. La puntuación de fibrosis Hepamet identificó pacientes con fibrosis avanzada con niveles de precisión más altos que los sistemas NAFLD Fibrosis Score y Fib-4 en una cohorte de validación independiente.

Implicaciones para el diagnóstico y control del paciente

El sistema de puntuación de fibrosis Hepamet se puede utilizar en atención primaria para identificar pacientes con enfermedad del hígado graso con mayor riesgo de fibrosis avanzada y reducir derivaciones innecesarias y también podría ser de utilidad en unidades especializadas para aumentar la detección de los casos con fibrosis avanzada.

Comentarios

En el estudio actual, que incluye una gran cohorte internacional de pacientes con NAFLD diagnosticados por biopsia hepática, se demuestra que el sistema Hepamet HFS (incluyendo edad, sexo, diabetes, HOMA, AST, albúmina y plaquetas) determina la estadificación de la fibrosis hepática mejor que NFS y FIB- 4. Esta nueva puntuación muestra una mejor aplicabilidad clínica para seleccionar los casos que van a precisar la realización de biopsias hepáticas de diagnóstico en pacientes con NAFLD, lo que representa una herramienta fácil de usar que emerge como un método no invasivo preciso más allá de las transaminasas para detectar y controlar una enfermedad silenciosa.

Se han desarrollado varios métodos basados ​​en las analíticas para detectar aquellos pacientes con riesgo de fibrosis avanzada en NAFLD. NAFLD FS y FIB-4 (inicialmente diseñados para la hepatitis C) son actualmente las puntuaciones más utilizadas.

El Hepamet HFS mejoró la precisión diagnóstica significativamente para la fibrosis avanzada en comparación con estos métodos comentados. Se deben destacar dos fortalezas principales en su desarrollo: la amplia validación externa internacional y el enfoque estadístico. Primero, se ha calculado el Hepamet FS con casi 2.500 pacientes de 5 países (España, Francia, Italia, Cuba y China), que incluye etnias diversas (poblaciones caucásicas, latinas y asiáticas) y diferentes tasas de características basales (diabetes, obesidad y prevalencia de fibrosis). Dado que el Hepamet FS obtuvo una puntuación similar entre estas cohortes, los resultados finales deben considerarse sólidos.

Los métodos bioquímicos no invasivos actuales muestran algunos inconvenientes importantes. Por un lado, hay una gran proporción de pacientes asignados a la “zona gris” en NAFLD FS y FIB-4. Por el contrario, los pacientes asignados a resultados indeterminados fueron significativamente más bajos para el Hepamet FS que FIB-4 y NAFLD FS.

Tanto NAFLD FS como FIB-4 requieren límites ajustados por edad para mejorar la precisión diagnóstica (en particular, la especificidad) para la fibrosis avanzada en pacientes mayores de 65 años. Por el contrario, el Hepamet FS no requirió un ajuste por edad.

Se ha estimado que hasta dos tercios de los pacientes cirróticos mostraron niveles normales de transaminasas, lo cual representa una dificultad añadida al diagnóstico en la práctica clínica. El Hepamet FS mostró la mayor efectividad diagnóstica de las 3 puntuaciones en la población con transaminasas normales, por lo que podría ser útil para la identificación temprana de pacientes con NAFLD en riesgo.

Las puntuaciones no invasivas tienen un éxito moderado en la predicción de la fibrosis en pacientes obesos. El Hepamet FS tuvo mayor capacidad diagnóstica para descartar fibrosis avanzada en todos los grupos de índice de masa corporal, IMC.

Agregar el análisis de la curva de decisión a los enfoques estadísticos basados ​​en métricas podría ayudar a la toma de decisiones clínicas.

No se ha encontrado ningún cálculo previo publicado sobre el beneficio neto de los métodos no invasivos en NAFLD. Esto es importante, puesto que las guías de la EASL recomiendan el uso de puntuaciones no invasivas para ayudar en la toma de decisiones. La utilidad del Hepamet FS en la detección de la fibrosis asociada a NAFLD en la población general por parte de la atención primaria y otros médicos no hepatólogos debe abordarse en futuros estudios, así como su combinación con la elastografía transitoria (FibroScan®) para maximizar la precisión de la predicción de la fibrosis hepática.

En resumen, en este gran estudio internacional, el Hepamet FS demostró ser más preciso para estadificar la fibrosis hepática asociada a NAFLD, con mejor calibración y beneficio neto, que el NAFLD FS y el FIB-4. Se esperan estudios futuros que analicen el impacto del Hepamet FS en los resultados clínicos en la NAFLD y una combinación potencial del Hepamet FS con biomarcadores de pruebas de imagen para mejorar el seguimiento clínico de los pacientes con NAFLD.

Fuente: Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020;18:216–225

Referencia: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.05.051

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT