Desenvolupament i validació del Sistema Hepamet. Mètode no invasiu per identificar a aquells pacients amb malaltia hepàtica per cúmul de greix no alcohòlica i amb fibrosi avançada

L’estadi de fibrosi hepàtica informa del pronòstic en els pacients amb malaltia per fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès).

Diversos sistemes de puntuació no invasius tenen com a objectiu identificar aquells pacients en risc de tenir una fibrosi avançada, però els resultats fins a la data han estat no concloents i per l’heterogeneïtat de les característiques dels pacients (diabetis, obesitat i edat avançada) redueixen la seva precisió diagnòstica.

En aquest article es presenta el desenvolupament i validació d’un sistema de puntuació de la fibrosi basat en marcadors sèrics per identificar pacients amb NAFLD en risc de fibrosi avançada.

Mètodes

Es van recopilar dades de 2.452 pacients amb NAFLD de centres mèdics d’Itàlia, França, Cuba i la Xina. Es va desenvolupar el sistema de fibrosi Hepamet utilitzant dades demogràfiques, antropomètriques i proves de laboratori, recopilats en el moment de la biòpsia hepàtica, d’una cohort d’entrenament de pacients d’Espanya (n: 768) i es va validar el sistema amb pacients de Cuba (n: 344), Itàlia (n: 288), França (n: 830) i la Xina (n: 232). La puntuació de la fibrosi obtinguda pel sistema Hepamet (HFS) es va comparar amb l’obtinguda amb altres sistemes de puntuació de fibrosi prèviament desenvolupats (la puntuació de fibrosi NAFLD [NFS] i FIB-4). La precisió diagnòstica del sistema de puntuació de fibrosi d’Hepamet es va avaluar amb els mètodes estadístics habituals, la funció de l’àrea sota la corba de característiques operatives del receptor (AUROC), la sensibilitat, l’especificitat, la raó de probabilitat de diagnòstic i els valors predictius positius i negatius i les raons de probabilitat.

Resultats

Les variables emprades per determinar Hepamet, HFS van ser el sexe del pacient, l’edat, la puntuació d’avaluació del model homeostàtic, la presència de diabetis, els nivells d’AST, l’albúmina, i els recomptes de plaquetes; aquests es van associar independentment amb fibrosi avançada. HFS va discriminar entre pacients amb i sense fibrosi avançada amb un valor de corba AUROC de 0,85, mentre que NFS o FIB-4 el van fer amb valors d’AUROC de 0,80. En el conjunt de validació, l’HFS de tall de 0,12 i 0,47 va identificar pacients amb i sense fibrosi avançada amb un 97,2% d’especificitat, un 74% de sensibilitat, un valor predictiu negatiu del 92%, un valor predictiu positiu del 76,3%, una relació de probabilitat positiva del 13,22 i un quocient de probabilitat negatiu de 0,31. Els valors de l’HFS no es van veure afectats per l’edat del pacient, l’índex de massa corporal, l’augment de l’AST o la diabetis. El sistema de puntuació de fibrosi d’Hepamet va tenir el major benefici net en la identificació de pacients que haurien de sotmetre’s a una anàlisi de biòpsia hepàtica i va conduir a millores significatives en la reclassificació, reduint el nombre de pacients amb resultats indeterminats.

Conclusions

Utilitzant dades clíniques i de laboratori de pacients amb NAFLD, es desenvolupa i valida el sistema de puntuació de fibrosi Hepamet, que va identificar pacients amb fibrosi avançada amb major precisió que els sistemes FIB-4 i NFS. El sistema Hepamet proporciona un major benefici net pel procés de presa de decisions per identificar als pacients que haurien de sotmetre’s a una biòpsia hepàtica.

Introducció

El nombre de pacients amb la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) ha crescut dramàticament en paral·lel amb l’obesitat, la diabetis i la síndrome metabòlica. La NAFLD s’ha convertit en la causa més comuna de malaltia hepàtica crònica, representant un factor de risc de cirrosi, carcinoma hepatocel·lular i trasplantament de fetge, així com per a manifestacions extrahepàtiques com cardiovasculars i malaltia renal i també neoplàsies extrahepàtiques. S’ha identificat la fibrosi com el principal determinant del pronòstic a llarg termini dels pacients amb NAFLD.

En l’escenari actual, la identificació correcta dels pacients amb risc de progressió és un pas crític en el tractament de la NAFLD. Els símptomes i els nivells normals de transaminases són característiques comunes de la NAFLD. Per tant, necessitem desenvolupar eines capaces de detectar aquesta entitat silenciosa. La biòpsia hepàtica s’ha considerat l’estàndard d’or pel diagnòstic de NAFLD, però és invasiva, costosa i té riscos.

Per això s’han desenvolupat diversos algoritmes basats en biomarcadors serològics per identificar aquells pacients amb risc de fibrosi avançada. Tant l’índex de fibrosi NAFLD (NFS) com l’índex de fibrosi-4 (FIB-4) són els mètodes serològics no invasius més àmpliament utilitzats per excloure la presència de fibrosi avançada.

La identificació de pacients amb NAFLD amb risc de progressió de fibrosi hepàtica és una necessitat clínica.

En aquest estudi, es desenvolupa una puntuació no invasiva per millorar la predicció de la fibrosi avançada i que pot ser útil en la presa de decisions diagnòstiques en pacients amb NAFLD.

Antecedents

Es necessiten sistemes de puntuació no invasius per detectar i controlar la fibrosi hepàtica en pacients amb malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) perquè la realització de biòpsies hepàtiques a tots els pacients no és factible ni sostenible i la informació que aporta és limitada. Els sistemes de puntuació de fibrosi previs tenen una precisió limitada en la identificació de pacients amb fibrosi avançada. Les seves puntuacions es veuen afectades per l’índex de massa corporal i per l’edat del pacient, el que es requereixen són valors de tall ajustats per augmentar la seva especificitat.

Recomanacions

Es desenvolupa un nou sistema de puntuació, anomenat sistema de puntuació de fibrosi Hepamet, basat en resultats de proves clíniques i de laboratori. Aquest sistema va identificar pacients amb NAFLD que tenien fibrosi avançada amb un alt nivell d’especificitat. La puntuació de fibrosi Hepamet va identificar pacients amb fibrosi avançada amb nivells de precisió més alts que els sistemes NAFLD Fibrosis Score i Fib-4 en una cohort de validació independent.

Implicacions pel diagnòstic i control del pacient

El sistema de puntuació de fibrosi Hepamet es pot emprar en atenció primària per identificar pacients amb malaltia del fetge gras amb major risc de fibrosi avançada i reduir derivacions innecessàries i també podria ser d’utilitat en unitats especialitzades per augmentar la detecció dels casos amb fibrosi avançada.

Comentaris

A l’estudi actual, que inclou una gran cohort internacional de pacients amb NAFLD diagnosticats per biòpsia hepàtica, es demostra que el sistema Hepamet HFS (incloent edat, sexe, diabetis, HOMA, AST, albúmina i plaquetes) determina l’estadificació de la fibrosi hepàtica millor que NFS i FIB- 4. Aquesta nova puntuació mostra una millor aplicabilitat clínica per seleccionar els casos que precisaran la realització de biòpsies hepàtiques de diagnòstic en pacients amb NAFLD, el que representa una eina fàcil d’usar que emergeix com un mètode no invasiu precís més enllà de les transaminases per detectar i controlar una malaltia silenciosa.

S’han desenvolupat diversos mètodes basats en les analítiques per detectar aquells pacients amb risc de fibrosi avançada en NAFLD. NAFLD FS i FIB-4 (inicialment dissenyats per a l’hepatitis C) són actualment les puntuacions més utilitzades.

L’Hepamet HFS va millorar la precisió diagnòstica significativament per a la fibrosi avançada en comparació amb aquests mètodes comentats. S’han de destacar dues fortaleses principals en el seu desenvolupament: l’àmplia validació externa internacional i l’enfocament estadístic. Primer, s’ha calculat l’Hepamet FS amb gairebé 2.500 pacients de 5 països (Espanya, França, Itàlia, Cuba i la Xina), que inclou ètnies diverses (poblacions caucàsiques, llatines i asiàtiques) i diferents taxes de característiques basals (diabetis, obesitat i prevalença de fibrosi). Donat que l’Hepamet FS va obtenir una puntuació similar entre aquestes cohorts, els resultats finals han de considerar-se sòlids.

Els mètodes bioquímics no invasius actuals mostren alguns inconvenients importants. D’una banda, hi ha una gran proporció de pacients assignats a la “zona gris” en NAFLD FS i FIB-4. Pel contrario, els pacients assignats a resultats indeterminats van ser significativament més baixos per a l’Hepamet FS que FIB-4 i NAFLD FS.

Tant NAFLD FS com FIB-4 requereixen límits ajustats per edat per millorar la precisió diagnòstica (en particular, l’especificitat) per a la fibrosi avançada en pacients majors de 65 anys. Pel contrari, l’Hepamet FS no va requerir un ajustament per edat.

S’ha estimat que fins a dos terços dels pacients cirròtics van mostrar nivells normals de transaminases, el qual representa una dificultat afegida al diagnòstic en la pràctica clínica. L’Hepamet FS va mostrar la major efectivitat diagnòstica de les 3 puntuacions en la població amb transaminases normals, pel que podria ser útil per a la identificació precoç de pacients amb NAFLD en risc.

Les puntuacions no invasives tenen un èxit moderat en la predicció de la fibrosi en pacients obesos. L’Hepamet FS va tenir major capacitat diagnòstica per descartar fibrosi avançada en tots els grups d’índex de massa corporal, IMC.

Afegir l’anàlisi de la corba de decisió als enfocaments estadístics basats en mètriques podria ajudar a la presa de decisions clíniques.

No s’ha trobat cap càlcul previ publicat sobre el benefici net dels mètodes no invasius en NAFLD. Això és important, donat que les guies de l’EASL recomanen l’ús de puntuacions no invasives per ajudar en la presa de decisions. La utilitat de l’Hepamet FS en la detecció de la fibrosi associada a NAFLD en la població general per part de l’atenció primària i altres metges no hepatòlegs han d’abordar-se en futurs estudis, així com la seva combinació amb l’elastografia transitòria (FibroScan®) per maximitzar la precisió de la predicció de la fibrosi hepàtica.

En resum, en aquest gran estudi internacional, l’Hepamet FS va demostrar ser més precís per estadificar la fibrosi hepàtica associada a NAFLD, amb millor calibratge i benefici net, que el NAFLD FS i el FIB-4. S’esperen estudis futurs que analitzin l’impacte de l’Hepamet FS en els resultats clínics en la NAFLD i una combinació potencial de l’Hepamet FS amb biomarcadors de proves d’imatge per millorar el seguiment clínic dels pacients amb NAFLD.

Font: Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020;18:216–225

Referència: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.05.051

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT