Avances en la investigación de la tercera molécula de tenofovir y posibles sinergias con otras moléculas para conseguir la cura del VHB
Una cura funcional para la infección crónica por VHB probablemente requerirá combinaciones de medicamentos dirigidos al ciclo viral en las diferentes fases de su replicación.
La molécula CRV431, que es un inhibidor de la ciclofilina, bloquea las interacciones del VHB con las ciclofilinas del huésped (cyp) esenciales para la replicación viral y la cronicidad. El TXL, es un nuevo tenofovir (TFV) que se halla en desarrollo clínico, inhibe la polimerasa VHB y está diseñado para el alcance del hígado en altas concentraciones. Las moléculas BAY41-4109 (heteroarildihidropirimidina, HAP) y DVR-56 (sulfamoybenzamida) son moduladores prototipo de ensamblaje de la proteína central (CpAM) que bloquean varios pasos de la replicación del VHB, incluido el empaquetado del RNA pregenómico (pg), la dirección errónea del ensamblaje de proteína central y la formación del cccADN. Aunque los HAP, como BAY 41-4109, dirigen mal el ensamblaje de la cápside para formar polímeros no capsídicos de proteínas centrales, todos los demás tipos de CpAM informados, incluido el DVR-56, inducen la formación de cápsides de tamaños variables sin pgRNA viral y ADN polimerasa. Los estudios in vitro ayudarán a identificar posibles combinaciones terapéuticas futuras para avanzar hacia el desarrollo clínico.
Objetivo
Los moduladores del ensamblaje de proteínas centrales (CpAM) bloquean varios pasos en la replicación del VHB. Un antiviral de acción directa, TXL y el inhibidor de la ciclofilina dirigido al huésped, CRV431, junto con los CpAM podrían ser una opción terapéutica en el futuro. Se seleccionaron dos CpAM, cada uno con un mecanismo de acción diferente, y que reflejan dos resultados biológicos diferentes. El objetivo del presente estudio fue investigar las combinaciones de actividad antiviral de TXL, CRV431 y prototipo de CpAM (BAY41-4109, DVR-56) midiendo los niveles del ADN del VHB in vitro.
Método
Las células HepAD38 se trataron con concentraciones crecientes de compuestos. Se analizaron los efectos antagónicos, aditivos y sinérgicos mediante la cuantificación del DNA del VHB intracelular/extracelular mediante qPCR y el análisis mediante el programa MacSynergy II. Las concentraciones de la prueba del compuesto fueron las siguientes: CRV431, 0-1000 nM, TXL 0-25 nM, 0-250 nM y BAY41-4109, 0-250 nM.
Resultados y conclusiones
La cura del VHB requerirá un arsenal terapéutico no sólo dirigido a los múltiples pasos del ciclo de replicación viral, sino que debe ser complementario en los mecanismos de acción.
Hasta la fecha, la terapia con nucleótidos ha mostrado su eficacia clínica para reducir la viremia del paciente y continuará siendo la columna vertebral de la futura terapia contra el VHB.
CRV431 tiene múltiples modos de acción que reducen o interactúan con las proteínas del VHB (HBsAg, HBeAg, HBx, DNA del VHB y pgRNA).
La administración combinada de TXL o CRV431 con un prototipo de CpAM calificaron su actividad colectiva anti-VHB de una sinergia moderada a una fuerte sinergia según unas puntuaciones:
- TXL / DVR-56 = 224,78
- TXL / BAY41-4109 = 217,76
- CVR431 / DVR-56 = 198,54
- CVR431 / BAY41-4109 = 96,36
Todas las puntuaciones calculadas por MacSynergy II no revelaron antagonismo en las combinaciones para disminuir los niveles del ADN del VHB in vitro.
Los experimentos de sinergia in vitro pueden ser una herramienta útil para guiar las terapias combinadas para curar la hepatitis B crónica.
El estudio de los modos de acción complementarios nos acerca a nuestros esfuerzos para encontrar una cura para el VHB.
Conclusiones
Estos estudios amplían las observaciones previas que demostraron sinergia entre CRV431 y TXL.
Los datos demuestran que nuevas combinaciones de antivirales que interrumpen el ciclo de vida del VHB en objetivos múltiples, previamente no probados, eran o bien aditivos o sinérgicos.
Es importante destacar que ninguna de las combinaciones mostró antagonismo.
En la actualidad, hay dos clases de medicamentos aprobados para el tratamiento del VHB crónico, análogos de nucleósidos e interferones alfa. Los medicamentos innovadores y las estrategias de tratamiento serán esenciales para lograr la cura funcional del VHB.
Estos resultados sientan las bases para estrategias terapéuticas que incluyen TXL y/o CRV431 como base de combinaciones de fármacos para la curación funcional.
Autores: Robert Foster, Jill Greytok, Daren Ure, Daniel Trepanier (ContraVir Pharmaceuticals, Inc., Investigación y Desarrollo, Edmonton, Canadá), John Kulp (Instituto Barach S. Blumberg, Investigación, Doylestown, Estados Unidos), Philippe Gallay (The Scripps Research Institute, Departamento de Inmunología y Ciencia Microbiana, San Diego, Estados Unidos).
Fuente: ContraVir Pharmaceuticals, Inc. (ILC 2018)
Noticia traducida por ASSCAT
