Avenços en la investigació de la tercera molècula de tenofovir i possibles sinèrgies amb altres molècules per aconseguir la cura del VHB

Una cura funcional per a la infecció crònica per VHB probablement requerirà combinacions de medicaments dirigits al cicle viral en les diferents fases de la seva replicació.

La molècula CRV431, que és un inhibidor de la ciclofilina, bloqueja les interaccions del VHB amb les ciclofilines de l’hoste (cyp) essencials per a la replicació viral i la cronicitat. El TXL, és un nou tenofovir (TFV) que es troba en desenvolupament clínic, inhibeix la polimerasa VHB i està dissenyat per a l’abast del fetge en altes concentracions. Les molècules BAY41-4109 (heteroarildihidropirimidina, HAP) i DVR-56 (sulfamoybenzamida) són moduladors prototip d’encaix de la proteïna central (CpAM) que bloquegen diversos passos de la replicació del VHB, inclòs l’empaquetat del RNA pregenòmic (pg), l’adreça errònia de l’encaix de proteïna central i la formació del cccADN. Tot i que els HAP, com BAY 41-4109, dirigeixen malament l’encaix de la càpsida per formar polímers no capsídics de proteïnes centrals, tots els altres tipus de CpAM informats, inclòs el DVR-56, indueixen la formació de càpsides de mides variables sense pgRNA viral i ADN polimerasa. Els estudis in vitro ajudaran a identificar possibles combinacions terapèutiques futures per avançar cap al desenvolupament clínic.

Objectiu

Els moduladors de l’encaix de proteïnes centrals (CpAM) bloquegen diversos passos en la replicació del VHB. Un antiviral d’acció directa, TXL i l’inhibidor de la ciclofilina dirigit a l’hoste, CRV431, juntament amb els CpAM podrien ser una opció terapèutica en el futur. Es van seleccionar dos CpAM, cadascun amb un mecanisme d’acció diferent, i que reflecteixen dos resultats biològics diferents. L’objectiu del present estudi va ser investigar les combinacions d’activitat antiviral de TXL, CRV431 i prototip de CpAM (BAY41-4109, DVR-56) mesurant els nivells de l’ADN del VHB in vitro.

Mètode

Les cèl·lules HepAD38 es van tractar amb concentracions creixents de compostos. Es van analitzar els efectes antagònics, additius i sinèrgics mitjançant la quantificació del DNA del VHB intracel·lular/extracel·lular mitjançant qPCR i l’anàlisi mitjançant el programa MacSynergy II. Les concentracions de la prova del compost van ser les següents: CRV431, 0-1000 nM, TXL 0-25 nM, 0-250 nM i BAY41-4109, 0-250 nM.

Resultats i conclusions

La cura del VHB requerirà un arsenal terapèutic no només dirigit als múltiples passos del cicle de replicació viral, sinó que ha de ser complementari en els mecanismes d’acció.

Fins a la data, la teràpia amb nucleòtids ha mostrat la seva eficàcia clínica per reduir la virèmia del pacient i continuarà sent la columna vertebral de la futura teràpia contra el VHB.

CRV431 té múltiples modes d’acció que redueixen o interactuen amb les proteïnes del VHB (HBsAg, HBeAg, HBx, DNA del VHB i pgRNA).

L’administració combinada de TXL o CRV431 amb un prototip de CpAM van qualificar la seva activitat col·lectiva anti-VHB d’una sinèrgia moderada a una forta sinèrgia segons unes puntuacions:

• TXL / DVR-56 = 224,78
• TXL / BAY41-4109 = 217,76
• CVR431 / DVR-56 = 198,54
• CVR431 / BAY41-4109 = 96,36

Totes les puntuacions calculades per MacSynergy II no van revelar antagonisme en les combinacions per disminuir els nivells de l’ADN del VHB in vitro.

Els experiments de sinèrgia in vitro poden ser una eina útil per guiar les teràpies combinades per curar l’hepatitis B crònica.

L’estudi dels modes d’acció complementaris ens apropa als nostres esforços per trobar una cura pel VHB.

Conclusions

Aquests estudis amplien les observacions prèvies que van demostrar sinèrgia entre CVR431 i TXL.

Les dades demostren que noves combinacions d’antivirals que interrompen el cicle de vida del VHB en objectius múltiples, prèviament no provats, eren o bé additius o sinèrgics.

És important destacar que cap de les combinacions va mostrar antagonisme.

En l’actualitat, hi ha dues classes de medicaments aprovats pel tractament del VHB crònic, anàlegs de nucleòsids i interferons alfa. Els medicaments innovadors i les estratègies de tractament seran essencials per aconseguir la cura funcional del VHB.

Aquests resultats senten les bases per a estratègies terapèutiques que inclouen TXL i/o CRV431 com a base de combinacions de fàrmacs per a la curació funcional.

Autors: Robert Foster, Jill Greytok, Daren Ure, Daniel Trepanier (ContraVir Pharmaceuticals, Inc., Investigació i Desenvolupament, Edmonton, Canadà), John Kulp (Institut Barach S. Blumberg, Investigació, Doylestown, Estats Units), Philippe Gallay (The Scripps Research Institute, Departament d’Immunologia i Ciència Microbiana, San Diego, Estats Units).

Font: ContraVir Pharmaceuticals, Inc. (ILC 2018)

Article traduït per l’ASSCAT