Los moduladores del ensamblaje de la cápside de la hepatitis B muestran una buena actividad antiviral
Los antivirales de nucleósidos/nucleótidos como tenofovir DF (Viread), tenofovir alafenamida (Vemlidy) y entecavir (Baraclude) pueden suprimir la replicación del VHB de forma indefinida durante la terapia a largo plazo.
Sin embargo, rara vez conducen a una cura, y los investigadores están explorando nuevos enfoques que podrían ser más efectivos solos o en combinación.
Los moduladores de ensamblaje de la cápside (CAM) interfieren con la proteína central del VHB, que desempeña un papel en el empaquetamiento del material genético viral en una cubierta de nucleocápside. Esto conduce a la producción de virus defectuosos que no se pueden replicar. Las CAM también inhiben la formación de ADN circular cerrado covalentemente de VHB (cccADN), probablemente al interferir con el desmontaje de la cápside, un paso temprano en la replicación viral.
JNJ-56136379 (JNJ-6379 para abreviar) es una CAM que está desarrollando Janssen. Fabien Zoulim, del INSERM Cancer Research Institute en Lyon, Francia, informó los hallazgos de un estudio que evaluó la actividad antiviral, la seguridad y la farmacocinética de JNJ-6379 durante 4 semanas, seguidas de 8 semanas de seguimiento, en las personas que recibieron tratamiento para la hepatitis B por primera vez.
Este ensayo de fase 1b incluyó a 48 personas con infección crónica por VHB y niveles de ADN del VHB por encima de 2.000 UI/ml. Más del 80% eran hombres, la mayoría eran blancos y la edad media era de aproximadamente 40 años. Aproximadamente una cuarta parte de las personas con hepatitis B ‘e’ (HBeAg) eran positivas. En su mayoría tenían fibrosis hepática leve o ausente (estadio F0-F1); ninguno tenía fibrosis avanzada o cirrosis.
Los participantes fueron asignados a recibir JNJ-6379 en dosis de 25 mg (después de una dosis de carga de 100 mg), 75 mg, 150 mg, 250 mg o un placebo una vez al día durante 4 semanas.
En el Congreso Internacional del Hígado de la EASL de este año en abril, Zoulim informó los primeros resultados de los tres primeros grupos. Después de 4 semanas de tratamiento, el ADN del VHB disminuyó en -2,16, -2,89 y -2,70 log10 en los grupos de 25 mg, 150 mg y 75 mg, respectivamente. En The Liver Meeting, informó que el ADN del VHB también disminuyó en -2,70 log10 en el grupo de 250 mg a las 4 semanas. Al final del tratamiento, el 38% en los grupos de 75 mg y 150 mg y el 56% en el grupo de 250 mg tenía un ADN del VHB indetectable.
Los niveles virales comenzaron a elevarse después de interrumpir el tratamiento. Aquellos en el grupo de 25 mg vieron cómo su ADN del VHB regresaba casi al nivel de referencia. El aumento fue más lento en los grupos de dosis intermedia y el nivel se mantuvo bajo en el grupo de dosis más alta. Al final de las 8 semanas de seguimiento (4 en tratamiento y 4 fuera de tratamiento), los niveles de ADN del VHB fueron -0,27, -1,71, -1,51 y -2,19 log10 por debajo del nivel de referencia en los grupos de dosis respectivos.
Los niveles del ARN del VHB mostraron un patrón opuesto, cayendo en -2,30, -1,85, -1,83 y 1,43 log10 en los grupos respectivos. Al final del tratamiento, el 75% en los grupos de 75 mg y 150 mg y el 89% en el grupo de 250 mg tenía un ARN del VHB indetectable, pero el número de pacientes con datos de ARN era pequeño.
Los niveles de ADN y ARN virales cambiaron poco en el grupo de placebo (-0,11 y -0,02 log10, respectivamente). Después de 4 semanas de tratamiento, ningún receptor de placebo tenía ADN del VHB por debajo del nivel de cuantificación, aunque el 36% tenía ARN del VHB indetectable.
No se observaron cambios notables en los niveles de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o HBeAg, lo que, según Zoulim, era de esperar con un período de tratamiento tan corto.
El tratamiento fue generalmente bien tolerado. Tres personas tuvieron eventos adversos graves (grado 3-4). Una persona en el grupo de 150 mg suspendió el tratamiento temprano debido a la elevación de las enzimas hepáticas.
JNJ-6379 “demostró una potente actividad antiviral al reducir el ADN del VHB y el ARN del VHB”, concluyeron los investigadores.
Notando que hubo un aumento limitado en la actividad antiviral en dosis más altas, Jordan Feld, de la University Health Network en Toronto, quien presentó un “informe” de los estudios de hepatitis viral en The Liver Meeting, sugirió que podría ser necesaria una dosis más alta para interrumpir las cápsides formadas y evitar la reposición de cccADN.
Otro equipo de investigación presentó los hallazgos de un ensayo de fase 1b de otro CAM inhibidor de núcleo conocido como ABI-H0731. Este estudio incluyó principalmente a hombres asiáticos. Nuevamente, los participantes fueron asignados a recibir una de las cuatro dosis del medicamento o un placebo durante 4 semanas.
Man-Fung Yuen del Hospital Queen Mary en Hong Kong informó que el ADN del VHB disminuyó en aproximadamente -1,5, aproximadamente -2,0 y casi -3,0 log10, respectivamente, en los grupos de dosis de 100 mg, 200 mg y 300 mg. Aquellos que fueron negativos para HBeAg vieron mayores disminuciones que aquellos que fueron positivos para HBeAg. Aunque sólo hubo dos pacientes evaluables en el grupo de 400 mg, tuvieron una caída promedio impresionante de -3,9 log10. Aquí, las reducciones de ARN del VHB se correspondieron con las disminuciones del ADN del VHB. De nuevo, no se observaron cambios significativos en los niveles de HBeAg o HBsAg.
El equipo de Yuen también concluyó que ABI-H0731 confirió “actividad antiviral potente” y justificó un estudio adicional.
Muchos expertos creen que se necesitará un enfoque combinado para lograr una cura funcional para la hepatitis B. En base a estos hallazgos, los ensayos de fase 2 de JNJ-6379 y ABI-H0731 más antivirales análogos de nucleósidos/nucleótidos están actualmente en curso.
Fuente: infohep.org
Referencias: Zoulim F et al. Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of a novel hepatitis B virus (HBV) capsid assembly modulator, JNJ-56136379, in patients with chronic hepatitis B (CHB). AASLD Liver Meeting, abstract 0074, 2018.
Yuen MF et al. Final results of a phase 1b 28-day study of ABI-H0731, a novel core inhibitor, in non-cirrhotic viremic subjects with chronic hepatitis B. AASLD Liver Meeting, abstract 0073, 2018.
Noticia traducida por ASSCAT
