Els moduladors de l’assemblatge de la càpsida de l’hepatitis B mostren una bona activitat antiviral
Els antivirals de nucleòsids/nucleòtids com tenofovir DF (Viread), tenofovir alafenamida (Vemlidy) i entecavir (Baraclude) poden suprimir la replicació del VHB de forma indefinida durant la teràpia a llarg termini.
Tanmateix, rara vegada condueixen a una curació, i els investigadors estan explorant nous enfocs que podrien ser més efectius sols o en combinació.
Els moduladors d’assemblatge de la càpsida (CAM) interfereixen amb la proteïna central del VHB, que exerceix un paper en l’empaquetament del material genètic viral en una coberta de nucleocàpsida. Això condueix a la producció de virus defectuosos que no es poden replicar. Les CAM també inhibeixen la formació d’ADN circular tancat covalentment de VHB (cccADN), probablement a l’interferir amb el desmuntatge de la càpsida, un pas precoç en la replicació viral.
JNJ-56136379 (JNJ-6379 per abreviar) és una CAM que està desenvolupant Janssen. Fabien Zoulim, de l’INSERM Cancer Research Institute a Lyon, França, va informar els descobriments d’un estudi que va avaluar l’activitat antiviral, la seguretat i la farmacocinètica de JNJ-6379 durant 4 setmanes, seguides de 8 setmanes de seguiment, en les persones que van rebre tractament per a l’hepatitis B per primer cop.
Aquest assaig de fase 1b va incloure a 48 persones amb infecció crònica per VHB i nivells d’ADN del VHB per sobre de 2.000 UI/ml. Més del 80% eren homes, la majoria eren blancs i l’edat mitjana era d’aproximadament 40 anys. Aproximadament una quarta part de les persones amb hepatitis B ‘e’ (HBeAg) eren positives. En la seva majoria tenien fibrosi hepàtica lleu o absent (estadi F0-F1); cap tenia fibrosi avançada o cirrosi.
Els participants van ser assignats a rebre JNJ-6379 en dosis de 25 mg (després d’una dosi de càrrega de 100 mg), 75 mg, 150 mg, 250 mg o un placebo un cop al dia durant 4 setmanes.
En el Congrés Internacional del Fetge de l’EASL del 2018 a l’abril, Zoulim va informar dels primers resultats dels tres primers grups. Després de 4 setmanes de tractament, l’ADN del VHB va disminuir en -2,16, -2,89 y -2,70 log10 en els grups de 25 mg, 150 mg i 75 mg, respectivament. A The Liver Meeting, va informar que l’ADN del VHB també va disminuir en -2,70 log10 en el grup de 250 mg a les 4 setmanes. Al final del tractament, el 38% en els grups de 75 mg i 150 mg i el 56% en el grup de 250 mg tenia un ADN del VHB indetectable.
Els nivells virals van començar a elevar-se després d’interrompre el tractament. Aquells en el grup de 25 mg van veure com el seu ADN del VHB tornava gairebé al nivell de referència. L’augment va ser més lent en els grups de dosi intermèdia i el nivell es va mantenir baix en el grup de dosi més alta. Al final de les 8 setmanes de seguiment (4 en tractament i 4 fora de tractament), els nivells de l’ADN del VHB van ser -0,27, -1,71, -1,51 i -2,19 log10 per sota del nivell de referència en els grups de dosis respectius.
Els nivells de l’ARN del VHB van mostrar un patró oposat, caient en -2,30, -1,85, -1,83 i 1,43 log10 en els grups respectius. Al final del tractament, el 75% en els grups de 75 mg i 150 mg i el 89% en el grup de 250 mg tenia un ARN del VHB indetectable, però el nombre de pacients amb dades d’ARN era petit.
Els nivells d’ADN i ARN virals van canviar poc en el grup de placebo (-0,11 i -0,02 log10, respectivament). Després de 4 setmanes de tractament, cap receptor de placebo tenia ADN del VHB per sota del nivell de quantificació, tot i que el 36% tenia ARN del VHB indetectable.
No es van observar canvis notables en els nivells d’antigen de superfície de l’hepatitis B (HBsAg) o HBeAg, el que, segons Zoulim, era d’esperar amb un període de tractament tan curt.
El tractament va ser generalment ben tolerat. Tres persones van tenir events adversos greus (grau 3-4). Una persona en el grup de 150 mg va suspendre el tractament precoç degut a l’elevació dels enzims hepàtics.
JNJ-6379 “van demostrar una potent activitat antiviral al reduir l’ADN del VHB i l’ARN del VHB”, van concloure els investigadors.
Notant que va haver-hi un augment limitat en l’activitat antiviral en dosis més altes, Jordan Feld, de la University Health Network a Toronto, qui va presentar un “informe” dels estudis d’hepatitis viral a The Liver Meeting, va suggerir que podria ser necessària una dosi més alta per interrompre les càpsides formades i evitar la reposició de cccADN.
Un altre equip d’investigació va presentar els descobriments d’un assaig de fase 1b d’un altre CAM inhibidor de nucli conegut com ABI-H0731. Aquest estudi va incloure principalment a homes asiàtics. Novament, els participants van ser assignats a rebre una de les quatre dosis del medicament o un placebo durant 4 setmanes.
Man-Fung Yuen de l’Hospital Queen Mary a Hong Kong va informar que l’ADN del VHB va disminuir en aproximadament -1,5, aproximadament -2,0 i gairebé -3,0 log10, respectivament, en els grups de dosis de 100 mg, 200 mg i 300 mg. Aquells que van ser negatius per HBeAg van veure majors disminucions que aquells que van ser positius per HBeAg. Tot i que només va haver-hi dos pacients avaluables en el grup de 400 mg, van tenir una caiguda mitjana impressionant de -3,9 log10. Aquí, les reduccions d’ARN del VHB es van correspondre amb les disminucions de l’ADN del VHB. De nou, no es van observar canvis significatius en els nivells de HBeAg o HBsAg.
L’equip de Yuen també va concloure que ABI-H0731 va conferir “activitat antiviral potent” i va justificar un estudi addicional.
Molts experts creuen que es necessitarà un enfoc combinar per aconseguir una curació funcional per a l’hepatitis B. En base a aquests descobriments, els assajos de fase 2 de JNJ-6379 i ABI-H0731 més antivirals anàlegs de nucleòsids/nucleòtids estan actualment en curs.
Font: infohep.org
Referències: Zoulim F et al. Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of a novel hepatitis B virus (HBV) capsid assembly modulator, JNJ-56136379, in patients with chronic hepatitis B (CHB). AASLD Liver Meeting, abstract 0074, 2018.
Yuen MF et al. Final results of a phase 1b 28-day study of ABI-H0731, a novel core inhibitor, in non-cirrhotic viremic subjects with chronic hepatitis B. AASLD Liver Meeting, abstract 0073, 2018.
Notícia traduïda per l’ASSCAT
