El primer medicamento para la hepatitis D ha sido aprobado por la Comisión Europea

Lo que comenzó como investigación básica hace 25 años ahora ha dado lugar a un fármaco aprobado con éxito: el bloqueador de entrada bulevirtida (nombre comercial Hepcludex, antes conocido como Myrcludex B), desarrollado conjuntamente por investigadores del Hospital Universitario de Heidelberg (UKHD) y la Facultad de Medicina de Heidelberg, el DZIF y otros socios, ahora ha sido aprobado por la Comisión Europea.

El Hepcludex es el primer inhibidor de entrada en su clase para el tratamiento de la hepatitis D y evita que los virus de la hepatitis D y B (VHD / VHB) ingresen en las células hepáticas. El desarrollo de este nuevo medicamento brinda nuevas esperanzas a aproximadamente 25 millones de personas en el mundo que padecen infección por hepatitis D, ya que hasta el momento no ha estado disponible ningún otro medicamento aprobado para tratar esta enfermedad infecciosa. Las infecciones por el virus de la hepatitis D son una forma particularmente grave de hepatitis viral, ya que sólo ocurren como coinfecciones con el VHB y conducen a una progresión acelerada de la cirrosis hepática y el cáncer de hígado. Hasta la fecha, los trasplantes de hígado han sido la única posibilidad de supervivencia para muchos pacientes.

“Estamos muy contentos con este éxito que se basa en décadas de investigación de virología en Heidelberg”, señala el profesor Hans-Georg Kräusslich, portavoz del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas en el Reino Unido y presidente del Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF). “Este medicamento fue desarrollado en estrecha colaboración entre socios en la ciencia, financiadores públicos y una compañía de biotecnología y, por lo tanto, es un epítome de la traducción exitosa de los resultados de laboratorio a la aplicación clínica”.

Cómo una “llave rota” protege las células del hígado

El mecanismo de acción de Hepcludex se basa en un principio de candado y llave: los virus de la hepatitis B y D se replican exclusivamente en el hígado, ya que requieren el transportador de ácidos biliares NTCP para hacerlo, que sólo se encuentra en las células hepáticas. Usan este transportador como el ‘bloqueo’ (receptor de virus) a través del cual ingresan a la célula. Hepcludex bloquea esta cerradura, actuando como una llave rota que está atascada en la cerradura. Sin embargo, Hepcludex también funciona después de que se ha producido una infección y el virus ya ha entrado en la célula, ¿por qué es así?. “El virus necesita continuamente infectar células hepáticas sanas para poder persistir, ya que las infectadas mueren o son eliminadas por el sistema inmunitario”, explica el profesor Stephan Urban. A lo largo de 25 años de investigación, Urban y su equipo desarrollaron Hepcludex y, desde su nombramiento como profesor de DZIF en 2014, se han centrado en desarrollar el medicamento. “Las células del hígado evidentemente se dividen muy rápidamente cuando el hígado está infectado. El medicamento protege a las células nuevas y regeneradas del hígado de la infección, mientras que las células infectadas se eliminan”, señala Stephan Urban. Varios ensayos clínicos de fase I y II demostraron que los seres humanos toleran bien el agente y que previene eficazmente la replicación de los virus de la hepatitis B y D. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase III, que investiga los efectos a largo plazo de Hepcludex, entre otras cosas.

La investigación fue financiada inicialmente por el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania (BMBF), que proporcionó 2,4 millones de euros para el desarrollo preclínico a través del programa de financiación “Terapias innovadoras”. A partir de 2014, el Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF), que fue fundado en 2012, se unió y ha estado financiando la cátedra de Stephan Urban en la Facultad de Medicina de Heidelberg, entre otros proyectos.

¡Buscaron un receptor y encontraron un medicamento!

Cuando el biólogo molecular Stephan Urban comenzó su investigación en un pequeño laboratorio, no tenía en mente el desarrollo de un medicamento para la hepatitis D: inicialmente estaba interesado en un virus diferente y estaba buscando el sitio utilizado por los virus de la hepatitis B para ingresar células al hígado. Muchos investigadores de todo el mundo participaron en esta misión, que Urban llamó el “Santo Grial de la investigación de la hepatitis” porque la hepatitis B está muy extendida. Esto formó el punto de partida de su trabajo meticuloso: primero tuvieron que encontrar una manera de propagar el virus en cultivos celulares para poder estudiar su proceso de replicación. El segundo paso consistió en determinar el receptor correcto de un gran número de candidatos. “Utilizamos partes de la secuencia de la envoltura viral para generar fragmentos de proteínas que imitan una parte de la envoltura viral natural, que agregamos a las células hepáticas no infectadas para ver si podíamos inhibir la entrada viral”, dice Urban. Finalmente hicieron un descubrimiento:

El virus utilizó un transportador de sales biliares, el receptor NTCP (NTCP: polipéptido co-transportador de taurocolato de sodio), para ingresar a la célula como un polizón. Los viriones, es decir, las partículas de virus infecciosos fuera de la célula huésped, no pueden ingresar a la célula cuando este transportador es bloqueado por estos fragmentos de proteína producidos sintéticamente. Bloquear sólo algunos de los receptores es suficiente para evitar la entrada de viriones. “Nuestros estudios clínicos muestran que Hepcludex es eficaz en concentraciones muy bajas, por lo que los transportadores de sales biliares pueden continuar operando para la célula”, resume Urban.

La infección por hepatitis D sólo ocurre como una coinfección por VHB porque el virus D no puede producir su propia envoltura viral. En cambio, como un parásito de un parásito, utiliza partes del virus B para ingresar a la célula hepática. Existen tratamientos efectivos pero no curativos para la hepatitis B y con este pequeño fragmento de proteína, Urban y su equipo habían creado el primer fármaco eficaz contra la hepatitis D en el mundo. Posteriormente, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó a Hepcludex la elegibilidad para el esquema PRIME. PRIME es la abreviatura de “Medicamentos prioritarios” y fue lanzado por la EMA para mejorar el apoyo al desarrollo de medicamentos que se dirigen a una necesidad médica no satisfecha. El 28 de mayo de 2020, la EMA recomendó la aprobación de Hepcludex y la Comisión Europea lo aprobó para su prescripción en Europa.

Investigación sobre hepatitis: un enfoque central en Heidelberg

La historia de éxito de Heidelberg continúa más allá de la aprobación de Hepcludex para el tratamiento de la hepatitis D. Hace unos años, en el mismo instituto, se hizo una contribución fundamental para el desarrollo de medicamentos contra la hepatitis C. Utilizando la información descubierta sobre las características moleculares y el ciclo de replicación de la hepatitis C, el Prof. Ralf Bartenschlager, Director del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Virología Molecular del UKHD, identificó sitios que podrían ser el objetivo del desarrollo de antivirales. Ha estado acompañando y apoyando la investigación de Stephan Urban durante muchos años: “La hepatitis viral en sus diferentes formas plantea un inmenso problema de salud pública global”, dice Bartenschlager. Felicita al equipo de Stephan Urban por su éxito y también añade algo para reflexionar con respecto a la financiación de la investigación en Alemania. “Desearía un financiamiento gubernamental más consistente y a largo plazo para proyectos que están en transición de la investigación básica al desarrollo de aplicaciones clínicas, de modo que en el futuro, los proyectos prometedores ya no fracasen en la etapa de encontrar financiadores”. En su opinión, un ejemplo positivo es el Transregional Research Centre (TRR) 179 “Determinantes y dinámica de eliminación versus persistencia de la infección por el virus de la hepatitis” en la falla médica de Heidelberg, que dirige. Está financiado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) y actualmente se encuentra en un segundo período de financiación con aproximadamente 13 millones de euros. Esto fortalece a Heidelberg como un sitio de investigación de hepatitis. El DZIF también se fundó con el objetivo específico de traducir agentes antiinfecciosos en aplicaciones clínicas.

Del laboratorio al paciente

Comparativamente, hay pocas personas que padecen hepatitis D en Alemania. Una parte de la razón de esto es que muchas personas se vacunan contra la hepatitis B a través de la cual también están protegidas contra la hepatitis D. “El Instituto Robert Koch estima que aproximadamente 240,000 personas en Alemania sufren de infección crónica por el VHB. Esperamos que aproximadamente el 2,5% de estas personas están coinfectadas con VHD, lo que corresponde a aproximadamente 6.000 personas”, dice Stephan Urban. “Sin embargo, no tenemos cifras precisas ya que a muchas personas con infección por VHB no se les han realizado pruebas adicionales de hepatitis D”. La profesora Uta Merle, directora médica interina de la Clínica de Gastroenterología, Enfermedades Infecciosas e Intoxicaciones del UKHD, trató a varios pacientes con hepatitis D en ensayos clínicos y subraya las implicaciones de tener un nuevo agente: “Las infecciones crónicas con hepatitis D son particularmente agresivas y difícil de tratar. Los pacientes con hepatitis D crónica a menudo desarrollan reestructuración hepática a través de la cirrosis hepática dentro de los cinco a diez años posteriores a la infección. Este curso severo se observa en 70 al 90% de las infecciones por VHD, incluidas las de los jóvenes. En la etapa de la cirrosis hepática y sus complicaciones, un trasplante de hígado es la única opción de tratamiento”, resume. Esta forma más severa de hepatitis está particularmente extendida en África, Sudamérica, Mongolia, Rusia y Europa del Este, y muchos desconocen su infección debido a la falta de métodos de prueba. Por esta razón, el medicamento fue aprobado en Rusia y la ex Unión Soviética bajo la marca Myrcludex a finales de 2019.

La Facultad de Medicina de Heidelberg y la institución de investigación estatal francesa INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) otorgaron la licencia de Hepcludex a la empresa biotecnológica independiente MYR Pharmaceuticals GmbH. La participación francesa fue el resultado de colaboraciones previas entre los investigadores de Urban e INSERM, a partir de la cual se creó la patente básica para el desarrollo posterior de Hepcludex en el campus de Heidelberg. Los beneficios potenciales de la licencia van a las instituciones a cargo (Universidad de Heidelberg, INSERM, DZIF), al desarrollador Stephan Urban, a otros investigadores del hospital involucrados en el desarrollo, así como al Departamento de Virología Molecular.

Como los virus de la hepatitis B también usan el transportador de sal biliar NTCP para ingresar a las células, el hepcludex también es un tratamiento efectivo para la hepatitis B. Mientras tanto, el agente también se ha probado en combinación con el modulador inmune interferón alfa (IFN?), que está aprobado para hepatitis B, con resultados muy satisfactorios. “Después de 48 semanas de tratamiento, las cargas virales disminuyeron significativamente y todos los marcadores virales desaparecieron constantemente en algunos de los pacientes”, dice Stephan Urban. Sin embargo, como el tratamiento establecido para la hepatitis B ya existe, no se cumplieron los requisitos previos para la aprobación de la vía rápida para la monoinfección por VHB, por lo que inicialmente Hepcludex sólo se puede usar para pacientes que están particularmente afectados por infecciones duales. “En el futuro, será muy interesante examinar si una combinación de Hepcludex y un inmunomodulador también puede curar a pacientes con VHB que no están coinfectados con VHD”, añade Stephan Urban.

Sobre el DZIF

En el Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF), aproximadamente 500 científicos de 35 instituciones en Alemania investigan conjuntamente nuevos enfoques para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades infecciosas. El DZIF es uno de los seis Centros Alemanes de Investigación en Salud (DZG) que fueron fundados por el Ministerio Federal de Investigación y Educación para combatir las enfermedades generalizadas más importantes. Más información en: http://www.dzif.de.

Fuente: eurekalert.org

Noticia traducida por ASSCAT