El primer medicament per a l’hepatitis D ha estat aprovat per la Comissió Europea
El que va començar com investigació bàsica fa 25 anys ara ha donat lloc a un fàrmac aprovat amb èxit: el bloquejador d’entrada bulevirtida (nom comercial Hepcludex, abans conegut com a Myrcludex B), desenvolupat conjuntament per investigadors de l’Hospital Universitari de Heidelberg (UKHD) i la Facultat de Medicina de Heidelberg, el DZIF i altres socis, ara ha estat aprovat per la Comissió Europea.
L’Hepcludex és el primer inhibidor d’entrada en la seva classe pel tractament de l’hepatitis D i evita que els virus de l’hepatitis D i B (VHD / VHB) ingressen a les cèl·lules hepàtiques. El desenvolupament d’aquest nou medicament ofereix noves esperances a aproximadament 25 milions de persones al món que pateixen infecció per hepatitis D, ja que fins al moment no ha estat disponible cap altre medicament aprovat per tractar aquesta malaltia infecciosa. Les infeccions pel virus de l’hepatitis D són una forma particularment greu d’hepatitis viral, ja que només tenen lloc com a coinfeccions amb el VHB i condueixen a una progressió accelerada de la cirrosi hepàtica i el càncer de fetge. Fins a la data, els trasplantaments de fetge han estat l’única possibilitat de supervivència per a molts pacients.
“Estem molt contents amb aquest èxit que es basa en dècades d’investigació de virologia a Heidelberg”, senyala el professor Hans-Georg Kräusslich, portaveu del Centre d’Investigació de Malalties Infeccioses al Regne Unit i president del Centre Alemany d’Investigació d’Infeccions (DZIF). “Aquest medicament va ser desenvolupat en estreta col·laboració entre socis a la ciència, finançadors públics i una companyia de biotecnologia i, per tant, és un epítom de la traducció exitosa dels resultats de laboratori a l’aplicació clínica”.
Com una “clau trencada” protegeix les cèl·lules del fetge
El mecanisme d’acció d’Hepcludex es basa en un principi de cadenat i clau: els virus de l’hepatitis B i D es repliquen exclusivament al fetge, ja que requereixen el transportador d’àcids biliars NTCP per fer-ho, que només es troba en las cèl·lules hepàtiques. Usen aquest transportador com el ‘bloqueig’ (receptor de virus) a través del qual ingressen a la cèl·lula. Hepcludex bloqueja aquest pany, actuant com una clau trencada que està embussada al pany. No obstant, Hepcludex també funciona després que s’ha produït una infecció i el virus ja ha entrat a la cèl·lula, per què és així?. “El virus necessita contínuament infectar cèl·lules hepàtiques sanes per poder persistir, ja que les infectades moren o són eliminades pel sistema immunitari”, explica el professor Stephan Urban. Al llarg de 25 anys d’investigació, Urban i el seu equip van desenvolupar Hepcludex i, des del seu nomenament com a professor de DZIF el 2014, s’han centrat en desenvolupar el medicament. “Les cèl·lules del fetge evidentment es divideixen molt ràpidament quan el fetge està infectat. El medicament protegeix a les cèl·lules noves i regenerades del fetge de la infecció, mentre que les cèl·lules infectades s’eliminen”, senyala Stephan Urban. Diversos assajos clínics de fase I i II van demostrar que els éssers humans toleren bé l’agent i que preveu eficaçment la replicació dels virus de l’hepatitis B i D. Actualment s’està duent a terme un assaig de fase III, que investiga els efectes a llarg termini d’Hepcludex, entre d’altres coses.
La investigació va ser finançada inicialment pel Ministeri Federal d’Educació i Investigació d’Alemanya (BMBF), que va proporcionar 2,4 milions d’euros pel desenvolupament preclínic a través del programa de finançament “Teràpies innovadores”. A partir del 2014, el Centre Alemany d’Investigació d’Infeccions (DZIF), que va ser fundat el 2012, es va unir i ha estat finançant la càtedra de Stephan Urban a la Facultat de Medicina de Heidelberg, entre d’altres projectes.
Van buscar un receptor i van trobar un medicament!
Quan el biòleg molecular Stephan Urban va començar la seva investigació en un petit laboratori, no tenia en ment el desenvolupament d’un medicament per a l’hepatitis D: inicialment estava interessat en un virus diferent i estava buscant el lloc utilitzat pels virus de l’hepatitis B per ingressar cèl·lules al fetge. Molts investigadors de tot el món van participar en aquesta missió, que Urban va anomenar el “Sant Grial de la investigació de l’hepatitis” perquè l’hepatitis B està molt estesa. Això va formar el punt de partida del seu treball meticulós: primer van haver de trobar una manera de propagar el virus en cultius cel·lulars per poder estudiar el seu procés de replicació. El segon pas va consistir en determinar el receptor correcte d’un gran nombre de candidats. “Vam utilitzar parts de la seqüència de l’embolcall viral per generar fragments de proteïnes que imiten una part de l’embolcall viral natural, que vam afegir a les cèl·lules hepàtiques no infectades per veure si podíem inhibir l’entrada viral”, diu Urban. Finalment van fer un descobriment:
El virus va emprar un transportador de sals biliars, el receptor NTCP (NTCP: polipèptid co-transportador de taurocolat de sodi), per ingressar a la cèl·lula com un polissó. Els virions, és a dir, les partícules de virus infecciosos fora de la cèl·lula hoste, no poden ingressar a la cèl·lula quan aquest transportador és bloquejat per aquests fragments de proteïna produïts sintèticament. Bloquejar només alguns dels receptors és suficient per evitar l’entrada de virions. “Els nostres estudis clínics mostren que Hepcludex és eficaç en concentracions molt baixes, pel que els transportadors de sals biliars poden continuar operant per a la cèl·lula”, resumeix Urban.
La infecció per hepatitis D només té lloc com una coinfecció per VHB perquè el virus D no pot produir el seu propi embolcall viral. En canvi, com un paràsit d’un paràsit, utilitza parts del virus B per ingressar a la cèl·lula hepàtica. Existeixen tractaments efectius però no curatius per a l’hepatitis B i amb aquest petit fragment de proteïna, Urban i el seu equip havien creat el primer fàrmac eficaç contra l’hepatitis D al món. Posteriorment, l’Agència Europea de Medicaments (EMA) va atorgar a Hepcludex l’elegibilitat per a l’esquema PRIME. PRIME és l’abreviatura de “Medicaments prioritaris” i va llançat per l’EMA per millorar el suport al desenvolupament de medicaments que es dirigeixen a una necessitat mèdica no satisfeta. El 28 de maig de 2020, l’EMA va recomanar l’aprovació d’Hepcludex i la Comissió Europea el va aprovar per a la seva prescripció a Europa.
Investigació sobre hepatitis: un enfocament central a Heidelberg
La història d’èxit de Heidelberg continua més enllà de l’aprovació d’Hepcludex pel tractament de l’hepatitis D. Fa uns anys, al mateix institut, es va fer una contribució fonamental pel desenvolupament de medicaments contra l’hepatitis C. Utilitzant la informació descoberta sobre les característiques moleculars i el cicle de replicació de l’hepatitis C, el Prof. Ralf Bartenschlager, Director del Departament de Malalties Infeccioses, Virologia Molecular del UKHD, va identificar llocs que podrien ser l’objectiu del desenvolupament d’antivirals. Ha estat acompanyant i donant suport a la investigació de Stephan Urban durant molts anys: “L’hepatitis viral en les seves diferents formes planteja un immens problema de salut pública global”, diu Bartenschlager. Felicita a l’equip de Stephan Urban pel seu èxit i també afegeix quelcom per reflexionar amb respecte al finançament de la investigació a Alemanya. “Desitjaria un finançament governamental més consistent i a llarg termini per a projectes que estan en transició de la investigació bàsica al desenvolupament d’aplicacions clíniques, de manera que en el futur, els projectes prometedors ja no fracassen en l’etapa de trobar finançadors”. En la seva opinió, un exemple positiu és el Transregional Research Centre (TRR) 179 “Determinants i dinàmica d’eliminació versus persistència de la infecció pel virus de l’hepatitis” en l’error mèdic de Heidelberg, que dirigeix. Està finançat per la Fundació Alemanya d’Investigació (DFG) i actualment es troba en un segon període de finançament amb aproximadament 13 milions d’euros. Això enforteix a Heidelberg com un lloc d’investigació d’hepatitis. El DZIF també es va fundar amb l’objectiu específic de traduir agents antiinfecciosos en aplicacions clíniques.
Del laboratori al pacient
Comparativament, hi ha poques persones que pateixen hepatitis D a Alemanya. Una part de la raó d’això és que moltes persones es vacunen contra l’hepatitis B a través de la qual també estan protegides contra l’hepatitis D. “L’Institut Robert Koch estima que aproximadament 240,000 persones a Alemanya pateixen d’infecció crònica pel VHB. Esperem que aproximadament el 2,5% d’aquestes persones estan coinfectades amb VHD, el que correspon a aproximadament 6.000 persones”, diu Stephan Urban. “Tanmateix, no tenim xifres precises ja que a moltes persones amb infecció per VHB no se’ls hi han realitzat proves addicionals d’hepatitis D”. La professora Uta Merle, directora mèdica interina de la Clínica de Gastroenterologia, Malalties Infeccioses i Intoxicacions del UKHD, va tractar a diversos pacients amb hepatitis D en assajos clínics i subratlla les implicacions de tenir un nou agent: “Les infeccions cròniques amb hepatitis D són particularment agressives i difícil de tractar. Els pacients amb hepatitis D crònica sovint desenvolupen reestructuració hepàtica a través de la cirrosi hepàtica dins dels cinc a deu anys posteriors a la infecció. Aquest curs sever s’observa en 70 al 90% de les infeccions per VHD, incloses les dels joves. En l’etapa de la cirrosi hepàtica i les seves complicacions, un trasplantament de fetge és l’única opció de tractament”, resumeix. Aquesta forma més severa d’hepatitis està particularment estesa a l’Àfrica, Sud-Amèrica, Mongòlia, Rússia i Europa de l’Est, i molts desconeixen la seva infecció degut a la falta de mètodes de prova. Por aquesta raó, el medicament va ser aprovat a Rússia i l’ex Unió Soviètica sota la marca Myrcludex a finals del 2019.
La Facultat de Medicina de Heidelberg i la institució d’investigació estatal francesa INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) van atorgar la llicència d’Hepcludex a l’empresa biotecnològica independent MYR Pharmaceuticals GmbH. La participació francesa va ser el resultat de col·laboracions prèvies entre els investigadors d’Urban i INSERM, a partir de la qual es va crear la patent bàsica pel desenvolupament posterior d’Hepcludex al campus de Heidelberg. Els beneficis potencials de la llicència van a les institucions a càrrec (Universitat de Heidelberg, INSERM, DZIF), al desenvolupador Stephan Urban, a altres investigadors de l’hospital involucrats en el desenvolupament, així com al Departament de Virologia Molecular.
Com els virus de l’hepatitis B també usen el transportador de sal biliar NTCP per ingressar a les cèl·lules, l’Hepcludex també és un tractament efectiu per a l’hepatitis B. Mentrestant, l’agent també s’ha provat en combinació amb el modulador immune interferó alfa (IFN?), que està aprovat per a hepatitis B, amb resultats molt satisfactoris. “Després de 48 setmanes de tractament, les càrregues virals van disminuir significativament i tots els marcadors virals van desaparèixer constantment en alguns dels pacients”, diu Stephan Urban. No obstant, com el tractament establert per a l’hepatitis B ja existeix, no es van complir els requisits previs per a l’aprovació de la via ràpida per a la monoinfecció per VHB, pel que inicialment Hepcludex només es pot usar per a pacients que estan particularment afectats per infeccions duals. “En el futur, serà molt interessant examinar si una combinació d’Hepcludex i un immunomodulador també pot curar a pacients amb VHB que no estan coinfectats amb VHD”, afegeix Stephan Urban.
Sobre el DZIF
Al Centre Alemany d’Investigació d’Infeccions (DZIF), aproximadament 500 científics de 35 institucions a Alemanya investiguen conjuntament nous enfocaments per a la prevenció, el diagnòstic i el tractament de malalties infeccioses. El DZIF és un dels sis Centres Alemanys d’Investigació en Salut (DZG) que van ser fundats pel Ministeri Federal d’Investigació i Educació per combatre les malalties generalitzades més importants. Més informació a: http://www.dzif.de.
Font: eurekalert.org
Notícia traduïda per l’ASSCAT
