Las terapias combinadas son prometedoras contra la hepatitis D
Los regímenes combinados que usan lonafarnib o bulevirtida redujeron los niveles del virus de la hepatitis delta (VHD) en la mayoría de las personas con coinfección por el VHD y el virus de la hepatitis B (VHB), informaron investigadores en The Liver Meeting 2019 de la AASLD en Boston.
El VHD es un virus pequeño y defectuoso que sólo puede replicarse en presencia del VHB. Se cree que hasta 20 millones de personas en todo el mundo son portadoras del VHD, según el Dr. Christopher Koh del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EEUU.
Durante años o décadas, la hepatitis B crónica puede conducir a una enfermedad hepática avanzada que incluye cirrosis y cáncer de hígado. La coinfección por VHB / VHD se asocia con una progresión de la enfermedad más rápida y grave que la hepatitis B sola, y hasta el 80% de las personas coinfectadas pueden desarrollar cirrosis en un plazo de cinco a 10 años, según Koh.
Los antivirales como el tenofovir disoproxil fumarato (TDF o Viread), tenofovir alafenamida (TAF o Vemlidy) y entecavir (Baraclude) pueden suprimir la replicación del VHB indefinidamente durante el tratamiento, pero rara vez conducen a una cura. Actualmente no existe un tratamiento aprobado para el VHD, aunque los estudios han demostrado que el interferón pegilado puede suprimir la replicación del VHD al menos temporalmente.
Lonafarnib
Koh presentó los resultados de un estudio de fase II del inhibidor de prenilación lonafarnib (marca Sarasar) en combinación con interferón pegilado lambda. Lonafarnib bloquea la acción de la farnesil transferasa, una enzima que modifica las proteínas mediante un proceso conocido como prenilación. Esto interfiere con el ensamblaje y empaque de nuevas partículas del virus de la hepatitis D. El interferón lambda pegilado (previamente estudiado pero nunca aprobado para la hepatitis C) estimula la actividad inmune contra la hepatitis viral con menos efectos secundarios que el interferón alfa pegilado.
Investigaciones anteriores mostraron que lonafarnib redujo los niveles de ARN del VHD de una manera dependiente de la dosis en estudios a corto plazo, pero dosis más altas provocaron efectos secundarios gastrointestinales. Como se informó en The Liver Meeting 2017, la administración de lonafarnib con ritonavir permitió a más personas tomar dosis efectivas con efectos secundarios aceptables.
El ensayo LIFT-HDV incluyó a 26 participantes. La mayoría (60%) eran hombres y la media de edad era de 40 años. Al inicio del estudio, el nivel medio de ARN del VHD fue de 4,74 log10 UI/ml y el nivel medio de ALT fue de 64 UI/ml. Tenían una puntuación media de fibrosis Ishak de 3, lo que indica un daño hepático moderado, y la puntuación media de rigidez hepática FibroScan® fue de 11,8 kPA (18 kPa es el límite habitual para la cirrosis en personas con hepatitis B).
Todos los participantes en este estudio abierto fueron tratados con 50 mg de lonafarnib potenciado con 100 mg de ritonavir administrado por vía oral dos veces al día, junto con 180 mcg de interferón lambda pegilado administrado por inyección subcutánea una vez por semana durante 24 semanas.
Entre los participantes tratados durante 24 semanas, la carga viral del VHD se redujo en una media de 3,18 log10 UI/ml, una disminución significativa desde el nivel basal. Entre las 19 personas que completaron el tratamiento, todas menos una (95%) tuvieron una disminución de más de 2 log10 UI/ml en el ARN del VHD y 10 (53%) alcanzaron un nivel indetectable. La carga viral del VHD más baja al inicio parecía ser un predictor de respuesta, según Koh.
El tratamiento fue generalmente seguro, aunque los efectos secundarios fueron comunes. Los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea (100%), náuseas (63%), hinchazón (63%), reflujo gastroesofágico (63%), pérdida de apetito (47%) y pérdida de peso (37%). Sin embargo, estos efectos secundarios fueron generalmente leves y disminuyeron después de cuatro semanas de tratamiento. Alrededor del 20% tenía bilirrubina elevada, un efecto secundario conocido del interferón lambda. Tres personas redujeron sus dosis de drogas y cuatro interrumpieron el tratamiento.
“Estos resultados provisionales respaldan la exploración continua de esta combinación terapéutica en VHD”, concluyeron los investigadores.
Bulevirtida
El profesor Heiner Wedemeyer del Hospital Universitario de Essen en Alemania presentó los últimos resultados de un estudio de fase IIb de otra terapia combinada para personas con coinfección por VHB / VHD, bulevirtida con interferón alfa pegilado o TDF.
La bulevirtida, anteriormente conocida como Myrcludex B, es un inhibidor de entrada experimental que se une al receptor que el VHB usa para ingresar a las células hepáticas, lo que interfiere con el ciclo de vida del VHB y, por lo tanto, también previene la replicación del VHD.
El ensayo principal MYR203 incluyó a 60 personas que fueron asignadas aleatoriamente para recibir 2 mg o 5 mg de bulevirtida por inyección subcutánea una vez al día más 180 mcg de interferón alfa pegilado inyectado una vez por semana, 2 mg de bulevirtida sola o interferón pegilado solo durante 48 semanas.
Como informó Wedemeyer en el Congreso Internacional del Hígado de la EASL de 2018, el 50% de los participantes en los dos brazos combinados tenían ARN del VHD indetectable en la semana 48, en comparación con el 13% en los dos grupos de monoterapia. En la semana 72, seis meses después de completar el tratamiento, el 40% todavía tenía un nivel indetectable y el 40% experimentó la normalización de ALT. Además, el 27% logró la pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el 20% experimentó la seroconversión de anticuerpos HBs, considerada una cura funcional. Nadie en los brazos de monoterapia experimentó una respuesta sostenida.
En la reunión de la AASLD, Wedemeyer presentó hallazgos provisionales de una fase de extensión del estudio que evaluó 10 mg diarios de bulevirtida más interferón alfa pegilado semanal o 5 mg de bulevirtida dos veces al día más TDF diario durante 48 semanas.
Estos dos grupos incluyeron 15 pacientes cada uno, todos en Rusia. Alrededor de tres cuartos eran hombres y la edad media era de aproximadamente 37 años. La media del nivel de ARN del VHD al inicio del estudio fue de 6,26 log10 UI/ml y la puntuación media de FibroScan® fue de casi 11.
Al final del tratamiento, el 87% de los que tomaron 10 mg diarios de bulevirtida más interferón pegilado tenían una carga viral del VHD indetectable. La tasa de respuesta de 48 semanas en el grupo de 5 mg dos veces al día de bulevirtida más TDF fue del 40%. Las tasas de normalización de ALT en la semana 48 fueron un 27% y un 40%, respectivamente.
Sin embargo, sólo una persona que tomó la dosis diaria de 10 mg de bulevirtida más interferón pegilado y nadie que tomó la combinación de TDF logró la pérdida de HBsAg, sin poder replicar la prometedora tasa de curación funcional observada en el estudio principal. Los resultados de seguimiento de 72 semanas están pendientes.
El tratamiento fue generalmente seguro y bien tolerado. La mayoría de los eventos adversos fueron atribuibles al interferón pegilado. No se informaron eventos adversos graves relacionados con bulevirtida o interrupciones del tratamiento. Las reacciones en el sitio de inyección fueron poco frecuentes. Casi todos vieron un aumento asintomático de las sales biliares, un efecto secundario conocido de la bulevirtida. En el estudio principal, los niveles volvieron a la normalidad poco después de suspender la terapia.
Wedemeyer y sus colegas concluyeron que 10 mg de bulevirtida por día “es una estrategia segura y prometedora para la terapia de mantenimiento de la hepatitis D crónica”, y agregar interferón alfa pegilado muestra “un fuerte singerismo”.
Actualmente se están realizando dos ensayos de fase III de bulevirtida, solos y en combinación con interferón alfa pegilado (NCT03852719 y NCT03852433).
Fuente: infohep.org
Referencias:
Koh C et al. A phase 2 study of lonafarnib, ritonavir and peginterferon lambda for 24 weeks: interim end-of-treatment results from the LIFT HDV study. AASLD Liver Meeting, abstract LO8, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356224e2
Wedemeyer H et al. Safety and efficacy of 10mg (high-dose) bulevirtide (Myrcludex B) in combination with peg-interferon alpha 2a or tenofovir in patients with chronic HBV/ HDV co-infection: week 24 interim results of the MYR203 extension study. AASLD Liver Meeting, abstract 85, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0b8716de6c519b8c26b6b46a115f4f55
Noticia traducida por ASSCAT
