Les teràpies combinades són prometedores contra l’hepatitis D
Els règims combinats que usen lonafarnib o bulevirtida van reduir els nivells del virus de l’hepatitis delta (VHD) en la majoria de les persones amb coinfecció pel VHD i el virus de l’hepatitis B (VHB), van informar investigadors a The Liver Meeting 2019 de l’AASLD a Boston.
El VHD és un virus petit i defectuós que només pot replicar-se en presència del VHB. Es creu que fins a 20 milions de persones a tot el món són portadores del VHD, segons el Dr. Christopher Koh de l’Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i Renals dels EUA.
Durant anys o dècades, l’hepatitis B crònica pot conduir a una malaltia hepàtica avançada que inclou cirrosi i càncer de fetge. La coinfecció per VHB / VHD s’associa amb una progressió de la malaltia més ràpida i greu que l’hepatitis B sola, i fins el 80% de les persones coinfectades poden desenvolupar cirrosi en un termini de 5 a 10 anys, segons Koh.
Els antivirals com el tenofovir disoproxil fumarat (TDF o Viread), tenofovir alafenamida (TAF o Vemlidy) i entecavir (Baraclude) poden suprimir la replicació del VHB indefinidament durant el tractament, però rara vegada condueixen a una curació. Actualment no existeix un tractament aprovat pel VHD, tot i que els estudis han demostrat que l’interferó pegilat pot suprimir la replicació del VHD com a mínim temporalment.
Lonafarnib
Koh va presentar els resultats d’un estudi de fase II de l’inhibidor de prenilació lonafarnib (marca Sarasar) en combinació amb interferó pegilat lambda. Lonafarnib bloqueja l’acció de la farnesil transferasa, un enzim que modifica les proteïnes mitjançant un procés conegut com a prenilació. Això interfereix amb l’assemblatge i empacament de noves partícules del virus de l’hepatitis D. L’interferó lambda pegilat (prèviament estudiat però mai aprovat per a l’hepatitis C) estimula l’activitat immune contra l’hepatitis viral amb menys efectes secundaris que l’interferó alfa pegilat.
Investigacions anteriors van mostrar que lonafarnib va reduir els nivells d’ARN del VHD d’una manera dependent de la dosi en estudis a curt termini, però dosis més altes van provocar efectes secundaris gastrointestinals. Com es va informar a The Liver Meeting 2017, l’administració de lonafarnib amb ritonavir va permetre a més persones prendre dosis efectives amb efectes secundaris acceptables.
L’assaig LIFT-HDV va incloure a 26 participants. La majoria (60%) eren homes i la mitjana d’edat era de 40 anys. A l’inici de l’estudi, el nivell mig d’ARN del VHD va ser de 4,74 log10 UI/ml i el nivell mig d’ALT va ser de 64 UI/ml. Tenien una puntuació mitjana de fibrosi Ishak de 3, el que indica un dany hepàtic moderat, i la puntuació mitjana de rigidesa hepàtica FibroScan® va ser d’11,8 kPA (18 kPa és el límit habitual per a la cirrosi en persones amb hepatitis B).
Tots els participants en aquest estudi obert van ser tractes amb 50 mg de lonafarnib potenciat amb 100 mg de ritonavir administrat per via oral dos cops al dia, juntament amb 180 mcg d’inteferó lambda pegilat administrat per injecció subcutània un cop per setmana durant 24 setmanes.
Entre els participants tractats durant 24 setmanes, la càrrega viral del VHD es va reduir en una mitjana de 3,18 log10 UI/ml, una disminució significativa des del nivell basal. Entre les 19 persones que van completar el tractament, totes menys una (95%) van tenir una disminució de més de 2 log10 UI/ml en l’ARN del VHD i 10 (53%) van assolir un nivell indetectable. La càrrega viral del VHD més baixa a l’inici semblava ser un predictor de resposta, segons Koh.
El tractament va ser generalment segur, tot i que els efectes secundaris van ser comuns. Els events adversos més freqüents van ser diarrea (100%), nàusees (63%), inflor (63%), reflux gastroesofàgic (63%), pèrdua de gana (47%) i pèrdua de pes (37%). Tanmateix, aquests efectes secundaris van ser generalment lleus i van disminuir després de quatre setmanes de tractament. Prop del 20% tenia bilirubina elevada, un efecte secundari conegut de l’interferó lambda. Tres persones van reduir les seves dosis de drogues i quatre van interrompre el tractament.
“Aquests resultats provisionals donen suport a l’exploració contínua d’aquesta combinació terapèutic en VHD”, van concloure els investigadors.
Bulevirtida
El professor Heiner Wedemeyer de l’Hospital Universitari d’Essen a Alemanya va presentar els últims resultats d’un estudi de fase IIb d’una altra teràpia combinada per a persones amb coinfecció per VHB / VHD, bulevirtida amb interferó alfa pegilat o TDF.
La bulevirtida, anteriorment coneguda com a Myrcludex B, és un inhibidor d’entrada experimental que s’uneix al receptor que el VHB usa per ingressar a les cèl·lules hepàtiques, el que interfereix amb el cicle de vida del VHB i, per tant, també preveu la replicació del VHD.
L’assaig principal MYR203 va incloure a 60 persones que van ser assignades aleatòriament per rebre 2 mg o 5 mg de bulevirtida per injecció subcutània un cop al dia més 180 mcg d’interferó alfa pegilat injectat un cop per setmana, 2 mg de bulevirtida sola o interferó pegilat sol durant 48 setmanes.
Com va informar Wedemeyer al Congrés Internacional del Fetge de l’EASL del 2018, el 50% dels participants en els dos braços combinats tenien ARN del VHD indetectable en la setmana 48, en comparació amb el 13% en els dos grups de monoteràpia. A la setmana 72, sis mesos després de completar el tractament, el 40% encara tenia un nivell indetectable i el 40% va experimentar la normalització d’ALT. A més, el 27% va aconseguir la pèrdua de l’antigen de superfície de l’hepatitis B (HBsAg) i el 20% va experimentar la seroconversió d’anticossos HBs, considerada una curació funcional. Ningú en els braços de monoteràpia va experimentar una resposta sostinguda.
A la reunió de l’AASLD, Wedemeyer va presentar descobriments provisionals d’una fase d’extensió de l’estudi que va avaluar 10 mf diaris de bulevirtida més interferó alfa pegilat setmanal o 5 mg de bulevirtida dos cops al dia més TDF diari durant 48 setmanes.
Aquests dos grups van incloure 15 pacients cadascun, tots a Rússia. Prop de tres quarts eren homes i l’edat mitjana era d’aproximadament 37 anys. La mitjana del nivell d’ARN del VHD a l’inici de l’estudi va ser de 6,26 log10 UI/ml i la puntuació mitjana de FibroScan® va ser de gairebé 11.
Al final del tractament, el 87% d’aquells que van prendre 10 mg diaris de bulevirtida més interferó pegilat tenien una càrrega viral del VHD indetectable. La taxa de resposta de 48 setmanes en el grup de 5 mg dos cops al dia de bulevirtida més TDF va ser del 40%. Les taxes de normalització d’ALT a la setmana 48 van ser un 27% i un 40%, respectivament.
Tanmateix, només una persona que va prendre la dosi diària de 10 mg de bulevirtida més interferó pegilat i ningú que va prendre la combinació de TDF va assolir la pèrdua d’HBsAg, sense poder replicar la prometedora taxa de curació funcional observada en l’estudi principal. Els resultats de seguiment de 72 setmanes estan pendents.
El tractament va ser generalment segur i ben tolerat. La majoria dels events adversos van ser atribuïbles a l’interferó pegilat. No es van informar events adversos greus relacionats amb bulevirtida o interrupcions del tractament. Les reaccions en el lloc d’injecció van ser poc freqüents. Gairebé tots van veure un augment asimptomàtic de les sals biliars, un efecte secundari conegut de la bulevirtida. A l’estudi principal, els nivells van tornar a la normalitat poc després de suspendre la teràpia.
Wedemeyer i els seus col·legues van concloure que 10 mg de bulevirtida per dia “és una estratègia segura i prometedora per a la teràpia de manteniment de l’hepatitis D crònica”, i afegir interferó alfa pegilat mostra “un fort singerisme”.
Actualment s’estan realitzant dos assajos de fase III de bulevirtida, sols i en combinació amb interferó alfa pegilat (NCT03852719 i NCT03852433).
Font: infohep.org
Referències:
Koh C et al. A phase 2 study of lonafarnib, ritonavir and peginterferon lambda for 24 weeks: interim end-of-treatment results from the LIFT HDV study. AASLD Liver Meeting, abstract LO8, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356224e2
Wedemeyer H et al. Safety and efficacy of 10mg (high-dose) bulevirtide (Myrcludex B) in combination with peg-interferon alpha 2a or tenofovir in patients with chronic HBV/ HDV co-infection: week 24 interim results of the MYR203 extension study. AASLD Liver Meeting, abstract 85, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0b8716de6c519b8c26b6b46a115f4f55
Notícia traduïda per l’ASSCAT
