Dos tratamientos novedosos son prometedores para mejorar los biomarcadores de la patología de la EHGNA

Las mejoras en múltiples biomarcadores de la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), informadas en estudios clínicos en dos clases de fármacos, se presentaron en The Digital International Liver Congress™ (DILC) 2020.

Los estudios, que evaluaron la seguridad, los signos bioquímicos de daño hepático, y la grasa hepática, representan un avance adicional en una estrategia emergente para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso: la focalización del metabolismo de los lípidos. El potencial de estos tratamientos para abordar la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad, así como la enfermedad hepática, los convierte en un foco de investigación actual.

Se estima que la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) afecta aproximadamente al 25% de la población mundial y es la enfermedad hepática de más rápido crecimiento a nivel mundial, y la EHGNA pone a los pacientes en riesgo de complicaciones como el carcinoma hepatocelular y la cirrosis. La prevalencia informada de EHGNA varía ampliamente, pero las estimaciones sugieren que entre el 1,5 y el 6,5% de la población general tiene EHGNA y aproximadamente uno de cada cinco de estos casos puede progresar a cirrosis. También se presentaron nuevos datos epidemiológicos en DILC 2020 por el Dr. Zobair Younossi, presidente de Inova Medicine y presidente del Departamento de Medicina del Inova Fairfax Medical Campus, Falls Church VA, EEUU, informó que la NAFLD es ahora la segunda causa más común de muerte relacionada con el hígado en los EEUU (26,3%), muy cerca de la enfermedad hepática alcohólica (27,9%). Entre las personas que murieron con NAFLD, las principales causas de muerte fueron las relacionadas con el hígado (53,1%), las enfermedades cardiovasculares (12,2%) y el cáncer no hepático (6,6%). De hecho, las muertes por cáncer se relacionaron con cáncer de hígado (42,6%), cáncer de pulmón (8,5%), cáncer colorrectal (6,9%), cáncer de páncreas (5,5%) y cáncer de mama (4,2%).

Si bien actualmente no existen opciones farmacológicas aprobadas indicadas para la EHGNA, la investigación se ha centrado en una amplia gama de mecanismos que subyacen a los procesos comunes a múltiples patologías, incluido el metabolismo de los lípidos. Dado que se estima que la EHGNA está presente en el 37,3% de los pacientes con DM2, los 4 receptores que influyen en el metabolismo de los lípidos y la inflamación han sido un área clave de atención. Estos incluyen el receptor farnesoide X (FXR), que regula negativamente la gluconeogénesis hepática, la lipogénesis y la esteatosis, y el receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1), que mejora el control de la glucosa y reduce el peso corporal al disminuir el apetito, influyendo en el contenido de lípidos hepáticos y la inflamación.

Los resultados de un nuevo agonista de FXR, designado EDP-305, se presentaron en DILC 2020. En el estudio Fase 2a ARGON-1, los pacientes con NASH fibrótico sin cirrosis fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 24), EDP-305 1 mg (n = 55) y EDP-305 2,5 mg (n = 53) grupos y tratados durante 12 semanas. El grupo de dosis más alta de EDP-305 mostró reducciones significativas frente al placebo en ALT (-27,9 U / L; p = 0,0495), porcentaje de grasa (-7,1%; p = 0,0009; medido por resonancia magnética-fracción de grasa de densidad de protones), gamma-glutamil transferasa (-49,4 U / L; p <0,0001) y C4 como marcador farmacodinámico (-72%; p <0,001). Las lipoproteínas de alta densidad también se redujeron significativamente (-0,21 mmol / L; p <0,0001). El prurito fue el EA emergente del tratamiento más común, presente en <5%, <10% y 51% de los sujetos en los grupos de placebo, EDP-305 1 mg y EDP-305 2,5 mg, respectivamente. Esto llevó a la interrupción en el 1,8% y el 20,8% de los grupos de EDP-305 1 mg y EDP-305 2,5 mg, respectivamente.

“Este ensayo confirma que el agonismo de FXR es un objetivo terapéutico valioso en la EHNA con fuertes efectos antisteatóticos y el potencial para reducir la lesión inflamatoria del hígado”, dijo el presentador Dr. Vlad Ratziu, profesor de hepatología en la Universidad de la Sorbona y en el Hospital Pitié Salpêtrière, París, Francia. “Esto pone de relieve la necesidad de realizar ensayos grandes ya más a largo plazo para demostrar el beneficio histológico en la dosis que minimizará los efectos secundarios de esta clase de fármacos”.

El segundo estudio examinó la cotadutida, el agonista del receptor dual GLP-1 / glucagón, el primero en su clase. Este estudio de fase 2b inscribió a 834 pacientes con sobrepeso u obesidad con DM2 durante 54 semanas de tratamiento; fue diseñado para evaluar los efectos metabólicos holísticos de la cotadutida e incluyó un análisis exploratorio de biomarcadores hepáticos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, liraglutida de etiqueta abierta una vez al día 1,8 mg o cotadutida subcutánea una vez al día (100 µg, 200 µg o 300 µg) durante 54 semanas. Al final del tratamiento, se observaron reducciones significativas en el peso corporal con todas las dosis de cotadutida frente a placebo (p <0,001) y cotadutida 300 µg frente a liraglutida (p = 0,009). También se observaron disminuciones significativas correspondientes en ALT para cotadutida 200 µg (-12 U / L; p = 0,009) y 300 µg (-14,1; p = 0,003) frente a placebo, y cotadutida 300 µg frente a liraglutida (p = 0,023). Las mejoras en la puntuación de fibrosis NAFLD (NFS) (p = 0,01) y FIB-4 (p = 0,004) con cotadutida 300 µg frente a placebo confirmaron aún más estos resultados.

“Hemos demostrado que la cotadutida produjo mayores reducciones de ALT con una pérdida de peso similar a la liraglutida, mono agonista del receptor de GLP-1 a 200 µg, y una mayor pérdida de peso y reducciones de ALT a 300 µg en pacientes con DM2”, afirmó el Dr. Philip Ambery, d’AstraZeneca, Gotemburgo, Suecia, que presentó el estudio. “Las mejoras observadas en NFS y FIB-4 son alentadoras y respaldan la necesidad de realizar ensayos clínicos prospectivos con cotadutida en pacientes con NASH”.

“Los datos epidemiológicos confirman que la EHGNA asociada con el dismetabolismo se está convirtiendo en una de las principales causas de enfermedad hepática, destacando la importancia de encontrar tratamientos efectivos para esta enfermedad”, explicó el profesor Luca Valenti, miembro del Comité Científico de la EASL de la Universidad de Milán, Italia. “Estos estudios clínicos muestran que dirigirse a los receptores de hormonas gastrointestinales, FXR y GLP-1 son enfoques prometedores para el tratamiento de la EHGNA, que vale la pena evaluar más a fondo”.

Fuente: ilc-congress.eu

Referencias:

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Noticia traducida por ASSCAT