Dos nous tractaments són prometedors per millorar els biomarcadors de la patologia de l’EHGNA

Les millores en múltiples biomarcadors de la progressió de l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH), informades en estudis clínics en dos classes de fàrmacs, es van presentar al The Digital International Liver Congress™ (DILC) 2020.

Els estudis, que van avaluar la seguretat, els signes bioquímics de dany hepàtic, i el greix hepàtic, representen un avenç addicional en una estratègia emergent pel tractament de la malaltia del fetge gras: la focalització del metabolisme dels lípids. El potencial d’aquests tractaments per abordar la diabetis mellitus tipus 2 (DM2) i l’obesitat, així com la malaltia hepàtica, els converteix en un focus d’investigació actual.

S’estima que la malaltia del fetge gras no alcohòlic (EHGNA) afecta aproximadament al 25% de la població mundial i és la malaltia hepàtica de més ràpid creixement a nivell mundial, i l’EHGNA posa als pacients en risc de complicacions com el carcinoma hepatocel·lular i la cirrosi. La prevalença informada d’EHGNA varia àmpliament, però les estimacions suggereixen que entre l’1,5% i el 6,5% de la població general té EHGNA i aproximadament un de cada cinc d’aquests casos pot progressar a cirrosi. També es van presentar noves dades epidemiològiques a DILC 2020 pel Dr. Zobair Younossi, president d’Inova Medicine i president del Departament de Medicina del Inova Fairfax Medical Campus, Falls Church VA, EUA, va informar que la NAFLD és ara la segona causa més comuna de mort relacionada amb el fetge als EUA (26,3%), molt a prop de la malaltia hepàtica alcohòlica (27,9%). Entre les persones que van morir amb NAFLD, les principals causes de mort van ser les relacionades amb el fetge (53,1%), les malalties cardiovasculars (12,2%) i el càncer no hepàtic (6,6%). De fet, les morts per càncer es van relacionar amb càncer de fetge (42,6%), càncer de pulmó (8,5%), càncer colorrectal (6,9%), càncer de pàncrees (5,5%) i càncer de mama (4,2%).

Si bé actualment no existeixen opcions farmacològiques aprovades indicades per a l’EHGNA, la investigació s’ha centrat en una àmplia gamma de mecanismes que estan als processos comuns a múltiples patologies, inclòs el metabolisme dels lípids. Donat que s’estima que l’EHGNA està present en el 37,3% dels pacients amb DM2, els 4 receptors que influeixen en el metabolisme dels lípids i la inflamació han estat un àrea clau d’atenció. Aquests inclouen el receptor farnesoide X (FXR), que regula negativament la gluconeogènesi hepàtica, 5 la lipogènesi i l’esteatosi, i el receptor del pèptid similar al glucagó (GLP-1), que millora el control de la glucosa i redueix el pes corporal al disminuir la gana, influint en el contingut de lípids hepàtics i la inflamació.

Els resultats d’un nou agonista de FXR, designat EDP-305, es van presentar a DILC 2020. En l’estudi Fase 2a ARGON-1, els pacients amb NASH fibròtic sense cirrosi van ser aleatoritzats per rebre placebo (n = 24), EDP-305 1 mg (n = 55) i EDP-305 2,5 mg (n = 53) grups i tractats durant 12 setmanes. El grup de dosi més alta d’EDP-305 va mostrar reduccions significatives front al placebo en ALT (-27,9 U / L; p = 0,0495), percentatge de greix (-7,1%; p = 0,0009; mesurat per ressonància magnètica-fracció de greix de densitat de protons), gamma-glutamil transferasa (-49,4 U / L; p <0,0001) i C4 com a marcador farmacodinàmic (-72%; p <0,001). Les lipoproteïnes d’alta densitat també es van reduir significativament (-0,21 mmol / L; p <0,0001). El prurit va ser l’EA emergent del tractament més comú, present al <5%, <10% i 51% dels individus als grups placebo, EDP-305 1 mg i EDP-305 2,5 mg, respectivament. Això va portar a la interrupció en l’1,8% i el 20,8% dels grups d’EDP-305 1 mg i EDP-305 2,5 mg, respectivament.

“Aquest assaig confirma que l’agonisme de FXR és un objectiu terapèutic valuós en l’EHGNA amb forts efectes antisteatòtics i el potencial per reduir la lesió inflamatòria del fetge”, va dir el presentador Dr. Vlad Ratziu, professor d’hepatologia a la Universitat de la Sorbona i a l’Hospital Pitié Salpêtrière, Paris, França. “Això posa de relleu la necessitat de realitzar assajos grans ja més a llarg termini per demostrar el benefici histològic en la dosi que minimitzarà els efectes secundaris d’aquesta classe de fàrmacs”.

El segon estudi va examinar la cotadutida, l’agonista del receptor dual GLP-1 / glucagó, el primer en la seva classe. Aquest estudi de fase 2b va inscriure a 834 pacients amb sobrepès o obesitat amb DM2 durant 54 setmanes de tractament; va ser dissenyat per avaluar els efectes metabòlics holístics de la cotadutida i va incloure una anàlisi exploratòria de biomarcadors hepàtics. Els pacients van ser aleatoritzats per rebre placebo, liraglutida d’etiqueta oberta un cop al dia 1,8 mg o cotadutida subcutània un cop al dia (100 µg, 200 µg o 300 µg) durant 54 setmanes. Al final del tractament, es van observar reduccions significatives en el pes corporal amb totes les dosis de cotadutida front a placebo (p <0,001) i cotadutida 300 µg front a liraglutida (p = 0,009). També es van observar disminucions significatives corresponents a ALT per a cotadutida 200 µg (-12 U / L; p = 0,009) i 300 µg (-14,1; p = 0,003) front a placebo, i cotadutida 300 µg front a liraglutida (p = 0,023). Les millores en la puntuació de fibrosi NAFLD (NFS) (p = 0,01) i FIB-4 (p = 0,004) amb cotadutida 300 µg front a placebo van confirmar encara més aquests resultats.

“Hem demostrat que la coradutida va produir majors reduccions d’ALT amb una pèrdua de pes similar a la liraglutida, mono agonista del receptor de GLP-1 a 200 µg, i una major pèrdua de pes i reduccions d’ALT a 300 µg en pacients amb DM2”, va afirmar el Dr. Philip Ambery, d’AstraZeneca, Göteborg, Suècia, que va presentar l’estudi. “Les millores observades en NFS i FIB-4 són encoratjadores i donen suport a la necessitat de realitzar assajos clínics prospectius amb cotadutida en pacients amb NASH”.

“Les dades epidemiològiques confirmen que l’EHGNA associada amb el dismetabolisme s’està convertint en una de les principals causes de malaltia hepàtica, destacant la importància de trobar tractaments efectius per aquesta malatia”, va explicar el professor Luca Valenti, membre del Comitè Científic de l’EASL de la Universitat de Milà, Itàlia. “Aquests estudis clínics mostren que dirigir-se als receptors d’hormones gastrointestinals, FXR y GLP-1 són enfocaments prometedors pel tractament de l’EHGNA, que cal avaluar més a fons”.

Font: ilc-congress.eu

Referències:

Younossi ZM, et al. Global epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease – Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. 2016;64(1):73–84.

Spengler EK, Loomba R. Recommendations for diagnosis, referral for liver biopsy, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic Proceedings. 2015;90(9):1233–46.

Oseini AM, Sanyal AJ. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017;37(Suppl 1):97–103.

Younossi ZM, et al.The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793–801.

Hou Y, et al. Farnesoid X receptor: An important factor in blood glucose regulation. Clin Chim Acta. 2019;495:29–34.

Chávez-Talavera O, et al. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. 2017;152(7):1679–94.

Petit JM, Vergès B. GLP-1 receptor agonists in NAFLD. Diabetes Metab. 2017;43(Suppl 1):2S28–33.

Notícia traduïda per l’ASSCAT