Se comunican los excelentes resultados de eficacia y seguridad de myrcludex-B administrado durante 48 semanas, en 3 pacientes con cirrosis compensada causada por Virus Delta (VHD)

Myrcludex-B (MyrB) es un inhibidor de la entrada del VHD en la célula hepática. Se ha demostrado que la administración a corto plazo de MyrB es segura y eficaz en ensayos clínicos de fase II en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis delta (VHD).

Sin embargo, su eficacia y seguridad no se conocen en tratamientos a más largo plazo y/o en dosis altas en pacientes con cirrosis compensada en entornos de práctica clínica. En este artículo se describe a los primeros 3 pacientes europeos con cirrosis compensada relacionada con el VHD a los que se administró MyrB 10 mg/día combinado con tenofovir disoproxil fumarato durante 48 semanas, como tratamiento de uso compasivo. Las pruebas de función hepática, los ácidos biliares y los marcadores virológicos se controlaban cada 4 semanas. Se controló la respuesta inmune celular específica para los VHB/VHD así como los niveles de ARN del VHB. Durante el tratamiento con MyrB, los niveles de ARN del VHD disminuyeron progresivamente de 4,4 y 5,6 logs UI/ml a indetectabilidad en 2 casos, y de 6,8 copias de registro/ml a 500 copias/ml para el otro paciente.

La ALT se normalizó después de 20, 12 y 28 semanas, respectivamente. En 2 casos se documentaron mejoras significativas en relación con la hipertensión portal, pruebas de función hepática y niveles de alfa-fetoproteína. En el paciente con diagnóstico histológico y clínico de hepatitis autoinmune, la IgG y las inmunoglobulinas se normalizaron rápidamente. No se demostraron cambios significativos en los niveles del antígeno de superficie del VHB. Los niveles de ADN y de ARN del VHB permanecieron indetectables durante todo el período de estudio. MyrB fue bien tolerado; los pacientes permanecieron asintomáticos a pesar de un aumento significativo de los ácidos biliares. En conclusión, en esta comunicación se muestra la seguridad y eficacia de un ciclo de 48 semanas de MyrB 10 mg/día, combinado con tenofovir disoproxil fumarato, para el tratamiento de la cirrosis compensada en relación con el VHD.

Introducción

El virus de la hepatitis delta (VHD) es un virus de ARN defectuoso, descubierto en 1977, que requiere la presencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) para replicar y ser infeccioso. Aproximadamente entre 15 y 20 millones de personas en todo el mundo tienen evidencia de hepatitis crónica inducida por VHD que en general presenta una progresión más rápida a la cirrosis (4% por año) y provoca más complicaciones que la monoinfección por el VHB. La única terapia disponible hasta ahora, el interferón pegilado (Peg-IFN), produce efectos secundarios significativos y sólo suprime la replicación del VHD en una minoría de pacientes¹.

Sin embargo, el panorama terapéutico de la terapia del VHD está cambiando gracias a nuevos compuestos que administrados como monoterapia o en combinación con Peg-IFN, están en investigación en ensayos clínicos de fase I y II². Entre estas nuevas estrategias, el inhibidor de la entrada, el MyrB, el cual inhibe el receptor usado por el VHB y el VHD, ha demostrado hasta la fecha resultados interesantes. En estudios de fase II, los pacientes tratados con monoterapia con MyrB de 2 o 5 mg/día durante hasta 48 semanas experimentaron una reducción significativa en los niveles séricos de ARN del VHD junto con la normalización de la ALT^3,4.

Cuando se combinó MyrB con Peg-IFN durante 48 semanas, las tasas de supresión virológica mejoraron aún más (el 50% frente al 13% del grupo que recibía monoterapia con Peg-IFN), y además se produjo pérdida de HBsAg en el 13% de los pacientes en los grupos con tratamientos combinados. MyrB fue seguro y bien tolerado a pesar del aumento significativo de los ácidos biliares totales⁶, Por lo tanto, la administración de MyrB puede representar una nueva oportunidad terapéutica para pacientes con VHD, especialmente para aquellos con una necesidad urgente de tratamiento, como cirróticos o pacientes en los que IFN está contraindicado⁷. Es de destacar que no hay datos disponibles sobre el tratamiento con dosis altas de MyrB administrado durante más de 24 semanas.

Por lo tanto, este es el primer informe destinado a describir la seguridad y la eficacia de MyrB 10 mg/día administrado durante 48 semanas en los primeros 3 pacientes europeos con cirrosis compensada tratados fuera de los ensayos clínicos. Tras la aprobación del Comité Ético para el uso compasivo de MyrB para los 2 pacientes italianos y el consentimiento informado por escrito para el paciente austriaco, MyrB se agregó a la terapia de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) que ya recibían.

MyrB se autoadministra como 2 inyecciones subcutáneas cada 24 horas (2 viales de 5 mg cada uno). Las pruebas de función hepática, los ácidos biliares totales y los marcadores virológicos de VHD y VHB se controlaron cada 4 semanas.

Los autoanticuerpos e inmunoglobulinas se evaluaron cada 6 meses, la rigidez hepática se evaluó por FibroScan cada 3-6 meses, y la ecografía abdominal se realizó cada 6 meses.

Fuente: A Loglio et al. Excellent safety and effectiveness of high-dose myrcludex-B monotherapy administered for 48 weeks in HDV-related compensated cirrhosis: A case report of 3 patients. Journal of Hepatology 2019; 71: 834-839.

Referencias:

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[2] Lempp FA, Urban S. Hepatitis Delta virus: replication strategy and upcoming therapeutic options for a neglected human pathogen. Viruses 2017;9.

[3] Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N, Macievich M, Kokina K, Petrachenkova M, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016;65:490–498.

[4] Wedemeyer H, Bogomolov P, Blank A, Allweiss L, Dandri-Petersen M, Bremer B, et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol 2018;68:S3.

[5] Wedemeyer H, Schöneweis K, Bogomolov P, Voronkova N, Chulanov V, Stepanova T, et al. Interim results of a multicentre, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Peg-Interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/ HDV co-infection. Hepatology 2018;68:S11A.

[6] Blank A, Eidam A, Haag M, Hohmann N, Burhenne J, Schwab M, et al. The NTCP-inhibitor Myrcludex B: effects on bile acid disposition and tenofovir pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2018;103:341–348.

[7] Loglio A, Segato S, Lampertico P. Hepatitis D – how is the fight against this foe going?. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12:169–171.

[8] Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M, Cornberg M, Esteban R, Etzion O, Gane EJ, et al. Treating chronic hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol 2019;70:1008–1015.

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[10] Khakpoor A, Ni Y, Chen A, Ho ZZ, Oei V, Yang N, et al. Spatiotemporal differences in presentation of CD8 T cell epitopes during hepatitis B virus infection. J Virol 2019;5.

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT