Resultados de los Antivirales de Acción Directa (AAD) en pautas cortas y combinando con ezetimiba para prevenir la infección por el VHC en receptores de órganos de donantes portadores de VHC

02/07/2020 | Artículos científicos

Un porcentaje de donantes potenciales de órganos son portadores del virus de la hepatitis C (VHC). Después del trasplante de un donante infectado, se establece la infección por VHC en los receptores no infectados de manera casi universal, por lo que es preciso contar con un tratamiento antiviral eficaz y seguro que se pueda administrar después del trasplante.

El objetivo de este estudio fue determinar si los medicamentos antivirales combinados con un bloqueador de la entrada del VHC administrado antes y durante 7 días después del trasplante serían seguros y reducirían la probabilidad de infección por VHC en receptores de órganos de donantes infectados con el VHC.

Métodos

Estudio abierto, en una fase única y en un centro único

Los receptores de órganos no infectados por el VHC sin enfermedad hepática preexistente fueron tratados con ezetimiba (10 mg; un inhibidor de la entrada del VHC) y glecaprevir-pibrentasvir (300 mg / 120 mg) antes y después del trasplante de donantes infectados con el VHC de menos de 70 años sin otras coinfecciones. Estos receptores recibieron una dosis única, de 6 a 12 horas antes del trasplante y una vez al día durante 7 días después de la cirugía (ocho dosis en total). El ARN del VHC se evaluó una vez al día durante 14 días y luego una vez a la semana hasta 12 semanas después del trasplante. El objetivo primario fue la prevención de la infección crónica por el VHC, como lo demuestra el ARN del VHC en suero, no detectable a las 12 semanas después del trasplante, y se evaluó en la población con intención de tratar. El control de los posibles efectos adversos se realizó de acuerdo con la práctica de rutina posterior al trasplante. En este artículo se informa de los resultados a las 12 semanas de los primeros 30 pacientes. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04017338. Este ensayo finalizó el reclutamiento, pero el seguimiento está en curso.

Hallazgos

30 pacientes (23 hombres y siete mujeres; edad media 61 años (48-66) recibieron trasplantes no hepáticos (13 pulmones, diez riñones, seis corazones y un riñón-páncreas) de 18 donantes infectados con VHC. La carga viral media del donante fue de 5,11 log UI / ml y se detectaron tres genotipos del VHC distintos (nueve donantes tenían genotipo 1, dos genotipo 2, cinco genotipo 3, y en dos no se pudo determinar el genotipo). En los 30 receptores de trasplante (100%), se alcanzó el objetivo primario de ARN del VHC indetectable a las 12 semanas después del trasplante, y seguían con el ARN del VHC negativo en el último seguimiento (media 36 semanas después del trasplante).

La viremia de bajo nivel fue detectable de forma transitoria en 21 (67%) de los 30 receptores en el período inicial posterior al trasplante pero no después del día 14. El tratamiento fue bien tolerado sin reducciones de dosis ni interrupciones del tratamiento; ocurrieron 32 eventos adversos graves en 20 (67%) receptores, es de destacar el aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) posiblemente relacionado con el tratamiento. Las elevaciones transitorias no graves de ALT y creatina quinasa durante el período del tratamiento durante el estudio se resolvieron con la finalización del mismo. Entre los eventos adversos graves se encontraban dos muertes de receptores debido a causas no relacionadas con el tratamiento farmacológico del estudio (sepsis a los 49 días y hemorragia subaracnoidea a los 109 días después del trasplante); ninguno de los pacientes se contagió de VHC.

Interpretación

La ezetimiba combinada con glecaprevir-pibrentasvir administrada una dosis antes y diariamente durante los 7 días después del trasplante evitó el establecimiento de infección crónica por el VHC en receptores de diferentes órganos de donantes portadores del VHC. Este estudio muestra que un curso ultracorto de antivirales de acción directa en combinación con ezetimiba puede prevenir el establecimiento de una infección crónica por el VHC en el receptor, que es una de las principales preocupaciones tras el trasplante de órganos de donantes infectados con VHC.

Debate

El uso de ezetimiba como bloqueador de la entrada del VHC combinando con la potente terapia con AADs glecaprevir-pibrentasvir fue capaz de prevenir el establecimiento de una infección crónica por VHC cuando se administró inmediatamente antes y durante 7 días después del trasplante de órganos de donantes infectados por el VHC a receptores no infectados por el VHC. Con este curso corto de terapia, la mayoría de los pacientes completaron la terapia antiviral antes del alta hospitalaria y permanecieron libres de infección por VHC durante el seguimiento.

La capacidad de poder trasplantar órganos infectados con VHC se ha vuelto cada vez más importante, particularmente en América del Norte, donde se producen numerosos fallecimientos debidos a sobredosis de drogas. La prevalencia del VHC ha aumentado entre los posibles donantes de órganos que fallecen por sobredosis, muchos de los cuales son jóvenes sin comorbilidades médicas. Algunos estudios ya han documentado la seguridad de trasplantar los órganos de donantes infectados con VHC si se puede iniciar la terapia antiviral poco después del trasplante. Sin embargo, el tratamiento posterior al trasplante puede ser un reto debido a las interacciones farmacológicas, las complicaciones postoperatorias y otras barreras, como asegurar la cobertura para un curso completo de terapia con AADs. Aunque la mayoría de los estudios han reportado altas tasas de curación, también se han documentado recaídas después de la terapia con perfiles de resistencia complejos e incluso hepatitis colestásica fibrosante, la forma más grave de infección por VHC, postrasplante. Además, se han informado otras complicaciones, como la glomerulonefritis relacionada con el VHC y el aumento del rechazo celular agudo si hay una demora prolongada antes de comenzar el tratamiento antiviral. Por lo que sería preferible una prevención de la transmisión.

Según el presente estudio, es difícil aclarar si la transmisión realmente se evitó o si los pacientes se infectaron pero se curaron rápidamente. Aunque 21 pacientes tuvieron viremia detectable transitoriamente, la carga viral fue inferior al límite de cuantificación de 15 UI/ml en 11 pacientes (52%), y la carga viral disminuyó constantemente en todos los pacientes con viremia inicial, no se sabe si estos resultados podrían reflejar la presencia de ARN viral residual del plasma del donante en el aloinjerto en el momento de la implantación, en lugar de la infección activa y la replicación. De acuerdo con esta observación, la carga viral del donante se asoció significativamente con la viremia en el receptor del órgano, como se observó anteriormente. La detección de ARN del VHC de cadena negativa confirmaría la replicación viral activa; pero las cargas virales fueron tan bajas que no se pudo detectar virus de cadena negativa.

El genotipo 3 del VHC también se asoció con la posible viremia del receptor. La infección por genotipo 3 del VHC generalmente ha resultado más difícil de curar con los AADs que la infección con los otros genotipos, pero el glecaprevir-pibrentasvir es activo contra este genotipo; sin embargo, el pequeño número de pacientes limita poder extraer conclusiones sólidas. La eliminación de la viremia residual baja después de la finalización del tratamiento podría reflejar el control inmunitario de la infección o la medición de viriones no infecciosos, como se ha observado con la terapia con AADs de ciclo corto en la infección crónica por el VHC en no trasplantados. La aparición de anticuerpos contra el VHC en casi la mitad de los receptores no parecía correlacionarse con la viremia. En al menos algunos pacientes, los anticuerpos pueden reflejar la transferencia de inmunidad adoptiva del donante, lo que se ha observado en receptores de órganos con ARN del VHC negativos pero con anticuerpos contra el VHC y en ausencia de transmisión.

La estrategia utilizada tiene algunas ventajas notables sobre otros enfoques. El curso ultracorto de antivirales permitió la finalización de la terapia durante la hospitalización inicial para los receptores de corazón y pulmón, y a un coste sustancialmente reducido en comparación con un curso estándar de tratamiento. Por lo tanto, con un enfoque a tan corto plazo, la incorporación del coste del tratamiento del VHC en el coste total del trasplante podría ser factible, similar al escenario de la terapia profiláctica para otras infecciones (por ejemplo, citomegalovirus y/o el virus de la hepatitis B). Los primeros estudios utilizaron regímenes específicos según el genotipo, lo cual podría ser problemático porque rara vez se conoce el genotipo del VHC del donante. La combinación pangenotípica de sofosbuvir-velpatasvir se ha utilizado con éxito, pero el sofosbuvir está contraindicado en pacientes que reciben amiodarona, una consideración relevante para el manejo de arritmias postoperatorias, especialmente después de un trasplante de corazón o pulmón.

Además, aunque los eventuales riesgos de sofosbuvir-velpatasvir se actualizaron por la FDA de los EEUU para su uso en la insuficiencia renal en noviembre de 2019, los metabolitos del sofosbuvir se acumulan en pacientes con insuficiencia renal grave con significado clínico desconocido. Glecaprevir-pibrentasvir es pangenotípico y puede ser utilizado de manera segura en personas en diálisis.

En este estudio, aunque el tratamiento fue bien tolerado, 16 (53%) pacientes tuvieron elevaciones de ALT durante el tratamiento. En particular, estas elevaciones no parecían correlacionarse con el ARN del VHC y se resolvieron al finalizar la terapia, lo que aumenta la posibilidad de que algunas elevaciones de ALT se deban a una hepatotoxicidad leve. Las elevaciones de bilirrubina, aunque están asociadas con congestión hepática en receptores de trasplante de corazón y pulmón, se resolvieron en todos los pacientes en los 30 días posteriores al trasplante.

Este estudio tiene algunas limitaciones. El pequeño tamaño de la muestra puede limitar la generalización; sin embargo, no se produjeron fallos virológicos a pesar de las altas cargas virales de los donantes y los diferentes genotipos de VHC en varios tipos de órganos, lo cual aumentó la confianza de que el enfoque era seguro y efectivo. Aunque el seguimiento fue generalmente a corto plazo, 25 pacientes han sido seguidos durante más de 6 meses y ocho durante más de 1 año. Además, no se han informado recaídas tardías en este estudio u otros estudios sobre el trasplante de órganos de donantes con VHC positivo a receptores con VHC negativo, lo que da confianza de que se puede prevenir el establecimiento de una infección crónica.

La estrategia de corta duración para prevenir la infección requiere que el hígado receptor no esté infectado con el VHC y, por lo tanto, este enfoque no debe usarse en el trasplante de hígado discordante con el VHC. Mientras tanto, la contribución específica de ezetimiba no está clara. Sin embargo, en estudios de sofosbuvir-velpatasvir de ciclo corto durante 1 día o 4 días, se observó transmisión en tres (30%) de 10 pacientes después de 1 día y en dos (13%) de 15 pacientes después de 4 días, con la necesidad de realizar un retratamiento en estos pacientes con uno y, a veces, un segundo ciclo completo de terapia con AADs de rescate.

Bethea y sus colegas utilizaron un protocolo similar para los trasplantes de corazón, comenzando con una dosis previa al trasplante de glecaprevir-pibrentasvir (300 mg / 120 mg) pero sin ezetimiba. Trataron a todos los pacientes para un curso estándar de 8 semanas y todos lograron una respuesta virológica sostenida. En particular, la concentración máxima media de ARN de VHC en los receptores fue de 1,76 log10 UI/ml después de una dosis de glecaprevir-pibrentasvir, en comparación con 0,88 log10 UI/ml después de una dosis de glecaprevir-pibrentasvir con ezetimiba en el presente estudio. Con el breve curso de tratamiento utilizado en el presente estudio, se considera que se deberían maximizar las posibilidades de prevenir la transmisión por lo que se administró ezetimiba a todos los receptores. La ezetimiba es económica, tiene pocas interacciones farmacológicas y es bien tolerada, pero sería razonable considerar un ensayo randomizado para demostrar su utilidad.

En conclusión, en este estudio de prueba de concepto, ezetimiba combinada con glecaprevir-pibrentasvir, administrada una dosis antes del trasplante y diariamente durante 7 días después del trasplante, evitó el establecimiento de la infección crónica por VHC en receptores de diferentes órganos de donantes infectados con VHC. Estos hallazgos sugieren que esta terapia de corta duración podría ser adecuada para prevenir la transmisión del VHC de donantes infectados a receptores no hepáticos y no infectados en el trasplante de órganos.

 

Fuente: The Lancet Gastroenterology & Hepatology

 

Referencia: https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(20)30081-9

 

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

02/07/2020

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