Nuevo paradigma terapéutico para pacientes con cirrosis

14/09/2018 | Artículos, Artículos científicos

La cirrosis es un problema de salud importante, siendo la 5ª causa de muerte en el Reino Unido y la 12ª en EEUU, pero la 4ª en el grupo de edad de 45 a 54 años.

Hasta hace poco, la cirrosis se consideraba una etapa de la enfermedad única y terminal, con un pronóstico inevitablemente precario. Sin embargo, ahora está claro que la mortalidad a 1 año puede variar del 1% en la cirrosis temprana al 57% en la enfermedad descompensada. Como el único tratamiento para la cirrosis avanzada es el trasplante de hígado, lo que se necesita urgentemente son estrategias para prevenir la transición a etapas descompensadas. La evidencia presentada en esta revisión demuestra claramente que el tratamiento de los pacientes con cirrosis debe cambiar de un algoritmo expectante que trata las complicaciones a medida que ocurren, para prevenir la llegada de todas las complicaciones en la fase compensada.

Esto requiere mantener a los pacientes en una fase asintomática y no afectar significativamente su calidad de vida con un deterioro mínimo debido a las terapias mismas. Esto podría lograrse con cambios en el estilo de vida y combinaciones de medicamentos ya licenciados y de bajo coste, similar al paradigma del tratamiento de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los medicamentos son propranolol, simvastatina, norfloxacina y warfarina, que en combinación costarían 128 libras/paciente por año, lo que equivale a 196 dólares/año. Esta estrategia de tratamiento requiere ensayos controlados aleatorios para establecer mejoras en los resultados. En el siglo XXI, la cirrosis debe considerarse como una enfermedad potencialmente tratable con terapias actualmente disponibles y de bajo coste (HEPATOLOGY 2012; 56: 1983-1992).

La cirrosis es la forma más grave de enfermedad hepática y es el resultado común de diferentes mecanismos y etiologías de la lesión hepática crónica. Es la quinta causa de muerte en el Reino Unido, que sigue aumentando, y la 12ª en EEUU, pero la 4ª en el grupo de edad de 45 a 54 años, de forma tal que la cirrosis es un importante problema de salud pública. El único tratamiento definitivo es el trasplante de hígado, pero la necesidad de órganos excede en gran medida el suministro, de modo que las muertes en la lista de espera crecen continuamente.

Hasta hace una década, la cirrosis se consideraba una etapa terminal única y terminal con un pronóstico uniformemente malo, que progresaba de cirrosis compensada a descompensada, anunciada por el desarrollo de ascitis, hemorragia varicosa, ictericia o encefalopatía. Más recientemente, una se ha propuesto una nueva clasificación para mejorar la predicción del pronóstico, basada en criterios clínicos con una probabilidad de supervivencia claramente diferente entre cuatro etapas: etapa 1 (compensada sin varices esofágicas) con una tasa estimada de mortalidad del 1% por año, y etapas 2 (varices), 3 (astesis) y 4 (sangrado gastrointestinal) con una tasa de mortalidad anual que aumenta del 3,4% al 20% y al 57%, respectivamente. Una quinta etapa debido a infecciones y fallo renal con un 67%. La tasa de mortalidad a 1 año refina aún más esta clasificación.

La alta morbimortalidad de la cirrosis llevó a destacar la necesidad de terapias preventivas en dichos pacientes, con el fin de retrasar la aparición de complicaciones, utilizando el paradigma de prevención de las enfermedades cardiovasculares, según el cual las intervenciones se ofrecen a las personas con un 10% de riesgo a 10 años de eventos adversos. En la cirrosis, las terapias combinadas con medicamentos con licencia, económicos y relativamente seguros podrían administrarse de una manera altamente rentable. Las estrategias preventivas se pueden considerar en tres grupos: comenzando desde el menos invasivo: cambios en el estilo de vida, tratamientos específicos según la etiología de la enfermedad y terapias inespecíficas. En esta revisión, elaboramos sobre la posible efectividad y evaluación de este enfoque utilizando nuevos datos.

Cambios en el estilo de vida

Las características del síndrome metabólico están vinculadas fisiopatológicamente con la enfermedad hepática no alcohólica, pero también afectan la progresión de la enfermedad hepática crónica en general. La resistencia a la insulina está asociada a fibrosis más severa en pacientes con hepatitis C crónica (CHC), está relacionada con la obesidad al reducir la probabilidad de respuesta antiviral, y predice la aparición de carcinoma hepatocelular (HCC) y mortalidad relacionada con el hígado. La diabetes confiere un índice de riesgo incrementado de 3,28 para el desarrollo de HCC en CHC. De hecho, la diabetes, la resistencia a la insulina y la obesidad se asociaron con una peor mortalidad global y también relacionada con el hígado en 2.061 pacientes con enfermedad hepática crónica de etiologías diferentes. El síndrome metabólico se asocia con una fibrosis más severa en la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la hepatitis viral crónica, y es un factor de riesgo independiente para la cirrosis en la hepatitis B crónica (CHB). El síndrome metabólico también se asoció significativamente con el desarrollo de CHC y colangiocarcinoma intrahepático en un estudio de 4.392 pacientes con tales tumores. Esto refuerza la asociación independiente informada entre diabetes y HCC; de hecho, los pacientes con síndrome metabólico pueden desarrollar CHC sin fibrosis significativa.

Más importante aún, en una cohorte bien definida prospectivamente seguida, la obesidad tuvo un efecto nocivo sobre la evolución de la cirrosis compensada de todas las etiologías, independientemente de la presión portal y la función hepática, con descompensación clínica en el 43% y el 31% de los pacientes. Pacientes obesos y con sobrepeso, respectivamente, en comparación con el 15% de los pacientes con índice de masa corporal (IMC) normal después de una media de seguimiento de 59 meses. A pesar de la asociación bien establecida de la obesidad con la progresión de la fibrosis y el desarrollo de HCC, hay algunos ensayos y poca evidencia sólida de los efectos de la pérdida de peso en pacientes con enfermedad hepática crónica. Incluso en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), los ensayos existentes se llevaron a cabo de manera deficiente con muy pocos pacientes y marcadores sustitutivos de eficacia insuficientes como puntos finales. De hecho, el efecto del tratamiento de la obesidad y/o resistencia a la insulina en pacientes con cirrosis no se ha abordado ensayos controlados aleatorios (ECA) y podrían demostrar ser un objetivo terapéutico válido. Dichos ensayos sólo deben incluir pacientes obesos con cirrosis compensada, ya que algunos expertos no recomiendan la pérdida de peso en la enfermedad descompensada.

La abstinencia de alcohol es de importancia cardinal, especialmente en pacientes con hepatopatía alcohólica. Incluso el consumo moderado de alcohol empeora la hipertensión portal en pacientes con cirrosis inducida por alcohol, mientras que el consumo prolongado excesivo de alcohol se asocia con una mayor mortalidad.

El consumo de cigarrillos tiene efectos nocivos específicos y se asocia con una fibrosis más grave en pacientes con CHC, cirrosis biliar primaria y NASH. El consumo diario de cannabis se asocia con esteatosis y fibrosis más severa en CHC. También puede haber un mayor riesgo de CHC entre los fumadores empedernidos con CHB. Por lo tanto, las estrategias para dejar de fumar pueden tener beneficios adicionales en pacientes con enfermedad hepática crónica, que deben evaluarse en la cirrosis.

El café tiene efectos antioxidantes en el hígado, en parte por la regulación positiva de la glucuronidación. En un gran estudio poblacional, entre 5.944 individuos con alto riesgo de daño hepático, el consumo de café se asoció con un menor riesgo de elevación de la alanina aminotransferasa (ALT). El consumo de café se asoció con una reducción significativa en el riesgo de fibrosis en pacientes con NASH. En CHC, el consumo de más de tres tazas de café por día fue un predictor independiente de respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento antiviral entre 885 pacientes tratados y actividad histológica reducida. En pacientes con diversas etiologías de hepatopatía crónica, el consumo de más de dos tazas por día se asoció con un riesgo reducido de HCC y de fibrosis avanzada. En pacientes con cirrosis, el chocolate amargo mitigó el posprandial aumento en el gradiente de presión venosa hepática (HVPG) sin cambiar la hiperemia posprandial, lo que sugiere una mejoría de la disfunción endotelial intrahepática. Se observó un embotamiento similar de HVPG posprandial después de la administración intravenosa de vitamina C. Estos componentes nutricionales requieren una evaluación adicional en el seguimiento epidemiológico a largo plazo, pero es poco probable que se realicen ECA, ya que ningún producto farmacéutico está involucrado. En ausencia de pruebas sólidas, a los pacientes se les pueden dar opciones que tal vez deseen seguir a pesar de la falta de evidencia de alta calidad.

El mantenimiento de la nutrición es importante en la cirrosis; una comida tardía de carbohidratos por la noche reduce la gluconeogénesis a partir de la degradación de proteínas, mejora la nutrición como se muestra en un ECA, y es un cambio de estilo de vida fácil.

La vacunación contra la hepatitis A y B, la gripe y el neumococo debe ofrecerse tan pronto como sea posible, idealmente en cirrosis compensada en estadio I, porque la respuesta antigénica se debilita a medida que la cirrosis progresa. Sin embargo, las políticas de vacunación no se cumplen. La encuesta de población en Estados Unidos reveló que sólo el 20% y el 32% de los pacientes con enfermedad hepática crónica recibieron la vacuna para la hepatitis A y B, respectivamente.

El consejo a los pacientes con cirrosis no debe limitarse a evitar las bebidas alcohólicas. Todos los pacientes con hepatopatía crónica deben vacunarse y aconsejarse sobre la reducción de peso si son obesos y tienen cirrosis compensada. Se debe dar información sobre el beneficio potencial de dejar de fumar y beber al menos tres tazas de café por día, ya que pueden ser valiosas como lo demuestran los estudios epidemiológicos en grandes poblaciones. El potencial terapéutico del asesoramiento intensivo sobre el estilo de vida y la terapia conductual idealmente debería evaluarse en ensayos futuros, aunque reconocemos que puede ser difícil de llevar a cabo.

Terapias específicas

El tratamiento antiviral ha cambiado la historia natural de CHB, incluso en pacientes con cirrosis establecida. Lamivudina redujo significativamente la incidencia de descompensación y CHC en pacientes con cirrosis relacionada con CHB; además, el HVPG disminuyó al menos un 20% en el 76% de los pacientes con cirrosis relacionada con CHB después de un año de terapia con lamivudina. Los nuevos fármacos antivirales, entecavir y tenofovir, redujeron la tasa de resistencia viral y, por lo tanto, todos los pacientes con cirrosis de CHB deben recibir tratamiento antiviral a largo plazo.

En pacientes con cirrosis relacionada con CHC, el tratamiento antiviral es más difícil y actualmente se ofrece como una enfermedad compensada. Aunque las tasas de respuesta son relativamente bajas, el uso de inhibidores de la proteasa, concretamente telapirvir y boceprevir, aumenta en gran medida la tasa de RVS. La eliminación del interferón en regímenes futuros debería permitir el tratamiento en la cirrosis descompensada. Sólo el logro de la RVS mejora los resultados y reduce la probabilidad de desarrollar varices, reduce la descompensación clínica y mejora la supervivencia. La terapia con estatinas y el buen control de la diabetes mejoran las posibilidades de la RVS. Los niveles bajos de vitamina D también se han asociado con baja respuesta al tratamiento antiviral. Por lo tanto, en este grupo difícil de tratar, los consejos sobre pérdida de peso, el aumento del consumo de café, la suplementación con vitamina D, lograr un buen control diabético y el uso de estatinas podrían optimizar los resultados con tratamiento antiviral.

Terapias no específicas

El diagnóstico de cirrosis es un hito en pacientes con enfermedad hepática crónica, ya que anuncia el inicio de la detección de varices esofágicas y CHC. Hasta hace poco, el único tratamiento preventivo establecido eran los betabloqueantes no selectivos (NSBB) para la prevención primaria del sangrado en pacientes con varices. Sin embargo, está surgiendo evidencia de que los fármacos establecidos, como NSBB, estatinas, antibióticos y anticoagulantes, han ampliado las indicaciones en pacientes con cirrosis independientemente de su etiología y previenen o retrasan la aparición de complicaciones.

NSBBs

La hipertensión portal es la consecuencia fisiopatológica de la cirrosis y se debe a la mayor resistencia intrahepática y al aumento del flujo portal. La mayor resistencia se debe a la distorsión estructural de la cirrosis, pero también al aumento del tono vascular intrahepático y la disfunción endotelial acompañante. El aumento del tono vascular intrahepático es responsable del 30% de la magnitud de la hipertensión portal y se debe principalmente a cambios en la función vascular endotelial. Esto produce una vasoconstricción, entre las cuales la más importante es la disminución de la producción de óxido nítrico en la circulación intrahepática. Sin embargo, hay una sobreproducción de óxido nítrico en la circulación esplácnica que constituye una paradoja en la cirrosis y es responsable de la vasodilatación sistémica y la circulación hiperdinámica que son patogénicas en el desarrollo de la ascitis y la disfunción renal. Las varices se forman cuando HVPG >10 mmHg y otras complicaciones de la cirrosis también se producen una vez que se alcanza este umbral.

Los NSBB son altamente efectivos en la prevención primaria y secundaria del sangrado variceal al reducir el HVPG. Un sólo ECA doble ciego del placebo con timolol mostró que el desarrollo de varices no ocurre si el HVPG permanece <10 mmHg, aunque no se pudo demostrar un beneficio terapéutico del timolol en la profilaxis preprimaria, posiblemente debido a problemas de tamaño de muestra. El carvedilol es un NSBB con propiedades vasodilatadoras débiles debido al bloqueo alfa-1, que puede actuar sobre la circulación intrahepática. Es más eficaz que el propranolol para reducir HVPG54 y el tono vascular hepático; en un estudio aleatorizado, fue mejor que la ligadura de banda para la prevención primaria del sangrado variceal.

Además de sus efectos en la reducción del HVPG, NSBB redujo notablemente el flujo sanguíneo a través de colaterales y varices gastroesofágicas en pacientes con cirrosis, según se evaluó a partir de las mediciones de flujo sanguíneo azáceo, un efecto más pronunciado que la disminución del flujo sanguíneo portal, lo que explica por qué algunos pacientes NSBB disminuyen la presión variceal más que HVPG, y en otros solamente la presión variceal. Una disminución sustancial a largo plazo en la presión variceal (>20% de la línea base), análoga a HVPG, se asocia con un marcado menor riesgo de hemorragia. La combinación de HVPG y mediciones de presión variceal bajo, el NSBB aumenta la sensibilidad y la especificidad de los cambios de presión en la identificación de pacientes que no sangrarán durante un período de 3 años (5% versus 75% en no respiradores usando ambas mediciones), por lo tanto, marcadamente disminuyendo la zona indeterminada gris para el pronóstico.

Sin embargo, los NSBB pueden tener efectos beneficiosos adicionales, como la reducción de la incidencia de translocación bacteriana y peritonitis bacteriana espontánea (SBP), que no se anticiparon cuando se utilizaron por primera vez. La translocación bacteriana es un evento crítico en la historia natural de la cirrosis y consiste en la translocación de bacterias intestinales y productos bacterianos a los ganglios linfáticos mesentéricos. Esta translocación es el resultado neto del aumento de la permeabilidad intestinal, la dismotilidad intestinal y el sobrecrecimiento bacteriano que ocurre en la cirrosis. Un metanálisis demostró un efecto significativo de los NSBB en la reducción de la incidencia de PAS en pacientes con ascitis. Este efecto “aditivo” de NSBBs por encima de su efecto en la reducción de la presión portal probablemente se deba a un aumento de la motilidad intestinal y, por lo tanto, a la reducción de la translocación bacteriana. De hecho, en un modelo de rata de cirrosis, la simpatectomía esplácnica produjo una translocación bacteriana reducida. El seguimiento a largo plazo de pacientes aleatorizados a ligadura de banda endoscópica o NSBB para la profilaxis secundaria del sangrado variceal mostró una mayor supervivencia en el grupo NSBB a pesar de una mayor tasa de resangrado, demostrando un beneficio aditivo de supervivencia de NSBB.

Recientemente, también ha surgido evidencia de un posible efecto antiangiogénico de NSBB, lo que podría ralentizar el desarrollo de colaterales. El propranolol reduce significativamente el tamaño de los hemangiomas severos de la infancia; los mecanismos propuestos incluyen la expresión disminuida del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y los genes del factor de crecimiento fibroblástico básico (FCFb), y el desencadenamiento de la apoptosis de las células endoteliales capilares. Todo lo anterior sugiere una acción pleotrópica de NSBB más allá de la reducción de HVPG, similar a la de las estatinas en la prevención de eventos cardiovasculares.

De hecho, en pacientes con cirrosis compensada y varices grandes tratadas con NSBB, una disminución de HVPG mayor al 10% redujo significativamente el riesgo de desarrollar ascitis durante un promedio de 53 meses de seguimiento. Existe un solo informe de supervivencia reducida en pacientes con ascitis refractaria que recibe NSBB, pero esto no está confirmado por otros y puede estar relacionado con la dosis de NSBB y un estadio más avanzado de la enfermedad. El mismo grupo encontró que los NSBB causaban disfunción circulatoria inducida por paracentesis en pacientes con ascitis refractaria, pero esto tuvo un impacto clínico mínimo. Es de destacar que estas observaciones se refieren únicamente a pacientes con cirrosis avanzada, para los cuales no se justifica una estrategia preventiva, ya que está indicado el trasplante de hígado.

Antibióticos

En pacientes con cirrosis existe una mayor susceptibilidad a la infección, relacionada con el grado de disfunción hepática. Una vez que se produce una infección, la mortalidad aumenta 4 veces, y de los infectados el 30% morirá en un mes y en los que sobreviviendo, 30% en un año. En la cirrosis avanzada con ascitis, se produce la translocación de bacterias y productos bacterianos, especialmente endotoxina endógena del intestino, que no es aclarada adecuadamente por las células de Kupffer sinusoidales. Las células de Kupffer se activan inflamatoriamente en paralelo con el desarrollo de hipertensión portal. La endotoxina también se une al receptor tipo Toll 4 (TLR4) y activa las células estrelladas hepáticas latentes, promoviendo así la fibrogénesis. Además, las células endoteliales hepáticas expresan TLR4, que está implicado en la regulación de la angiogénesis. La disfunción neutrófila está invariablemente presente, tanto en pacientes estables como descompensados; la infección provoca una respuesta proinflamatoria excesiva de las células mononucleares. La translocación bacteriana en sí misma, sin infección manifiesta, se asocia con una agravación de la vasodilatación periférica y un empeoramiento de la disfunción endotelial intrahepática. Por lo tanto, la endotoxina y probablemente otros productos bacterianos pueden causar un círculo vicioso de empeoramiento de la hemodinámica, aumento de la angiogénesis y la fibrogénesis y la disfunción endotelial, acelerando el deterioro del curso clínico.

Las quinolonas orales son el tratamiento estándar para la prevención secundaria de la peritonitis bacteriana espontánea y se utilizan para la profilaxis primaria en casos seleccionados. La norfloxacina en comparación con el placebo mejoró la circulación hiperdinámica de la cirrosis sin alterar la hemodinámica esplácnica y renal, y reduce un poco HVPG. Los factores genéticos pueden predisponer a la PAS, por lo que se pueden utilizar nuevos ensayos en el futuro para definir mejor a los candidatos para la profilaxis antibiótica primaria.

Aunque las quinolonas son terapias establecidas, existe un interés creciente en la rifaximina, un antibiótico con absorción sistémica mínima y resistencia reducida. En los ECA, la rifaximina demostró ser una terapia preventiva eficaz tanto para la encefalopatía abierta como mínima y para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud, probablemente a través de la descontaminación intestinal y la posterior reducción de los productos bacterianos y las concentraciones de amoníaco. Este efecto no se limita a prevenir la encefalopatía, sino que puede extenderse a la prevención de la infección. La rifaximina disminuyó significativamente la HVPG después de una administración de 1 mes en 30 pacientes con cirrosis alcohólica descompensada. Por lo tanto, existe una justificación para ECA de rifaximina para la prevención primaria o secundaria de PAS y encefalopatía hepática, y antibióticos combinados con NSBB para la prevención del sangrado variceal. La aparición de resistencia a la rifaximina o norfloxacina es una preocupación y sólo se puede evaluar en un ECA con un seguimiento prolongado. Otro posible agente antibiótico es la colistina, que interrumpe el lipopolisacárido (LPS) en el intestino, y se encontró que reduce los niveles sanguíneos de nitritos, nitratos y endotoxinas en 15 pacientes.

Otro enfoque para modificar la translocación bacteriana es cambiar la flora intestinal usando probióticos. En un estudio pequeño, la administración de probióticos durante 4 semanas restauró la capacidad fagocítica de los neutrófilos en ocho pacientes con cirrosis, posiblemente al cambiar la secreción de interleucina (IL)-10 y la expresión de TLR4. La administración de yogurt probiótico en otro ECA revirtió significativamente la encefalopatía hepática mínima. Sin embargo, todos los estudios probióticos hasta la fecha han incluido un pequeño número de pacientes con diferentes etiologías y estadios de enfermedad hepática y regímenes probióticos variables. Requieren ECA adecuadamente controlados y bien conducidos, ya que podrían producirse efectos inesperados.

Estatinas

Las estatinas reducen los eventos cardiovasculares por encima de la disminución del colesterol LDL, y se usan para la prevención primaria de estos eventos. En la cirrosis, las estatinas mejoran la hipertensión portal al reducir la resistencia vascular intrahepática sin afectar la hemodinámica sistémica. En un modelo de cirrosis en ratas, la simvastatina aumentó selectivamente la disponibilidad de óxido nítrico (ON) en la circulación hepática. En 13 pacientes con cirrosis, la simvastatina aumentó la producción hepatoesplanética de productos con ON y disminuyó la resistencia hepática. Las observaciones anteriores se confirmaron en un ECA de 59 pacientes, en el que se administró simvastatina (inicialmente 20 mg/día luego aumentó a 40 mg/día) durante 1 mes redujo significativamente la HVPG y, lo más importante, este efecto fue aditivo al de NSBB y se asoció con una marcada mejora en las autorizaciones hepáticas, lo que indica un potencial para mejorar la función hepática en un seguimiento continuo a largo plazo. Los ECA confirmarán si las estatinas disminuirán la incidencia de hemorragias y otras complicaciones.

Los efectos de las estatinas no se limitan sólo a la hipertensión portal. En una gran población de 6.515 pacientes con diabetes, el uso de estatinas se asoció con una reducción significativa en el riesgo de HCC, con una proporción de ratio ajustada de 0,74.

Es importante destacar que las estatinas han demostrado ser seguras en pacientes con enfermedad hepática con una tasa de complicaciones similar a los pacientes sin enfermedad hepática.

Anticoagulación

Recientemente, la comprensión de la coagulopatía en la cirrosis ha cambiado. La cirrosis ya no se considera un estado hipocoagulable, ya que tanto las proteínas pro como las anticoagulantes se reducen, y el equilibrio hemostático se mantiene en muchos casos, pero se establece en un punto más bajo, con un umbral más bajo para inclinarse hacia la trombosis o la hemorragia. La generación de trombina in vitro en cirrosis estable es normal o aumentada, siempre que haya un número suficiente de plaquetas. De hecho, los estudios poblacionales muestran que la cirrosis no protege a los pacientes de la trombosis venosa profunda, y el riesgo de tromboembolia venosa es mayor en pacientes menores de 45 años de edad en comparación con controles no cirróticos.

Además, la evidencia reciente sugiere un papel activo de la coagulación en la patogenia de la fibrosis hepática. La trombina, una proteasa clave en la cascada de la coagulación, promueve el rol profibrogénico de las células estrelladas hepáticas activadas y en modelos animales está implicada en la progresión de la fibrosis. Los factores de riesgo trombótico se asociaron independientemente con fibrosis más severa en cohortes de pacientes con hepatitis viral y enfermedad hepática grasa no alcohólica. Además, la teoría de la “extinción parenquimatosa” sugiere que la oclusión microvascular intrahepática es parte de la historia natural de la cirrosis y contribuye a la agravación de la fibrosis y al empeoramiento de la función hepática. Actualmente se está llevando a cabo un ECA que evalúa la warfarina en estadios precirróticos (tabla 1).

Tabla 1. Ensayos preventivos en cirrosis como se enumeran en clinicaltrials.gov

Intervención Fase Identificador Resultado primario
Dieta y ejercicio II NCT01409356 HVPG
Pioglitazone IV NCT00570622 Hemodinámica portal y sistémica
Losartan IV NCT00239096 Muerte
Candesartan II NCT00930995 Fibrosis hepática
Simvastatina IV NCT01282398 Profilaxis preprimaria de varices
Simvastatina III NCT01095185 Recurrencia de sangrado variceal
Simvastatina+NSBB IV NCT01282385 Mejora de la respuesta hemodinámica
Norfloxacin/probióticos III NCT01134692 Cambio en HVPG
Probióticos I-II NCT01032941 Cambio en HVPG
Carvedilol III NCT01196507 Varices grandes
NSBB IV NCT01059396 Complicaciones de la hipertensión portal
Carvedilol vs. propranolol III NCT00493480 Cambio en HVPG

Actualmente, la única indicación de anticoagulación en la cirrosis, utilizada en algunos centros, es en pacientes con trombosis de vena porosa en la lista de espera de trasplantes para prevenir la extensión del trombo: warfarina aumenta significativamente la recanalización de la vena porta y no está asociada con un mayor riesgo de sangrado en tales pacientes. En un ECA, la administración preventiva de enoxaparina evitó el desarrollo de trombosis de la vena porta en pacientes en espera de trasplante hepático sin efectos secundarios asociados; además, se documentaron menos eventos de descompensación en el grupo de tratamiento, lo que implica un beneficio adicional.

La elección del anticoagulante despierta un mayor interés, dada la eficacia de los nuevos inhibidores directos de la trombina y anti-Xa. Estos fármacos se administran por vía oral, tienen una dosificación fija y no requieren la medición de los análisis de coagulación sanguínea, lo que soluciona los inconvenientes de warfarina y heparina de bajo peso molecular. Dado lo anterior, existe un fundamento para establecer un ECA de warfarina o heparina de bajo peso molecular en cirrosis en estadio temprano, para prevenir una mayor progresión de la fibrosis y la aparición de complicaciones después de erradicar las varices esofágicas. La presencia de gastropatía hipertensiva portal sigue siendo una preocupación en tales pacientes, ya que el uso de anticoagulantes podría agravar la pérdida de sangre oculta y la anemia, aunque ninguno de ellos se informó en el ensayo aleatorizado en pacientes con cirrosis en estadio tardío.

Terapias futuras y medicamentos para evitar la cirrosis

Además de los medicamentos mencionados anteriormente, que son relativamente seguros y ya tienen licencia, también han surgido otros candidatos atractivos como terapias futuras. La pentoxifilina, un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) con un excelente perfil de seguridad, se evaluó en un ECA que incluyó pacientes con cirrosis Child-Pugh C. La mortalidad a corto plazo no mejoró, pero sí el riesgo de disfunción renal y otras complicaciones se redujeron. Aunque existe un riesgo teórico de infecciones bacterianas y sepsis por la inhibición de TNF, esto no se observó. Los ensayos adicionales deben incluir pacientes con etapas más tempranas de cirrosis y un seguimiento más prolongado, con un monitoreo cercano de las infecciones.

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y la enzima conversora de angiotensina (IECA) son eficaces para reducir la HVPG en pacientes con cirrosis Child-Pugh A y son seguros, pero no en etapas más graves, debido a la reducción de la tasa de filtración glomerular (GFR), por lo que deben evaluarse como un complemento de NSBB o como una alternativa si hay intolerancia.

La metformina para controlar la diabetes y tratar la resistencia a la insulina podría reducir el riesgo de HCC. En un estudio prospectivo de cohortes de 100 pacientes con diabetes tipo 2 y CHC, el tratamiento de la diabetes con metformina se asoció de forma independiente con una incidencia reducida de CHC y muerte o trasplante relacionados con el hígado. Un efecto similar en la reducción de la incidencia de HCC con terapia antidiabética se observó en un estudio poblacional de casi 20.000 pacientes con diabetes. Existe riesgo de acidosis láctica, pero esto es clínicamente relevante sólo cuando la TFG <30 ml/min, no se observa en la cirrosis compensada.

Los inhibidores de la bomba de protones deben usarse con precaución y sólo si están indicados debido al mayor riesgo de infección por SBP y Clostridium. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos en todas las etapas de la cirrosis y los inhibidores de la ECA en pacientes con ascitis también deben evitarse ya que aumentan la incidencia de insuficiencia renal.

Direcciones futuras

La cirrosis ya no puede considerarse una sola etapa de la enfermedad; la progresión de una etapa a otra refleja un empeoramiento del pronóstico con diferencias significativas en la supervivencia a 1 año. La evidencia presentada demuestra claramente que el tratamiento de los pacientes con cirrosis debe cambiar de un algoritmo expectante que trata las complicaciones a medida que ocurren, para prevenir la llegada de todas las complicaciones en la fase compensada. Esto requiere mantener a los pacientes en su calidad de vida con un deterioro mínimo debido a las terapias mismas. Los medicamentos relativamente seguros, efectivos y ya autorizados, que incluso en combinación son baratos, están disponibles para evaluar en este contexto. El nuevo paradigma de tratamiento tiene implicaciones para el diagnóstico precoz de la cirrosis en la atención primaria o en la detección sistemática. El uso potencial de marcadores no invasivos es prometedor, una vez que están suficientemente validados y se establecen umbrales.

Este paradigma de tratamiento requiere ECA para demostrar la eficacia, la evaluación de terapias combinadas como ya es el caso para la prevención de enfermedades cardiovasculares, sino también para evaluar la seguridad, especialmente cuando los medicamentos se usan en combinación y para el largo plazo. Hemos calculado el coste anual de la terapia combinada con propranolol, simvastatina, norfloxacina y warfarina en el Reino Unido como 128 libras/año/paciente equivalente a 196 dólares/año o 154 euros/año. El diseño de estos ensayos aleatorizados deben basarse en los estadios clínicos actuales de cirrosis, es decir, compensados sin varices, compensados con varices, con ascitis y con antecedentes de sangrado. Esto hace que la inscripción sea simple y los criterios estén bien definidos. La Tabla 1 resume los ensayos actuales en pacientes con cirrosis, como se detalla en clinicaltrials.gov, mientras que las Figuras 1 y 2 resumen este nuevo paradigma de tratamiento.

Los NSBB deben analizarse en ensayos de fase III en pacientes de todas las etapas de cirrosis, con la posible excepción de ascitis refractaria, para evitar la translocación bacteriana y la infección junto con norfloxacina o rifaximina con una evaluación de una reducción de HVPG y hemorragia. Las estatinas deben analizarse en ensayos de fase III para prevenir el HCC, como antifibrótico, y para la prevención preprimaria, primaria y secundaria de la hemorragia. La warfarina debe evaluarse para prevenir el empeoramiento de la fibrosis en pacientes con cirrosis en estadio I.

Fig. 1. Nuevas estrategias de tratamiento para prevenir la progresión de la cirrosis a la descompensación

  Varices Sangrado Infección PSE Fibrosis HHC
Propanolol     X      
Carvedilol X X X      
Rifaximina     X X    
Anti/Probióticos     X X    
Estatinas X X       X
Warfarin         X  
ARBs X X     X  
Sorafenib X X        

 Fig. 2. Nuevo paradigma en el tratamiento de la cirrosis: prevenir más que tratar sus complicaciones

La rifaximina debe evaluarse para prevenir la translocación bacteriana y como profilaxis primaria o secundaria de la PAS. Debe advertirse a todos los pacientes obesos o con sobrepeso con cirrosis compensada que pierdan peso y se debe alentar a todos los pacientes a que dejen de fumar y tomen al menos 3 tazas de café por día. Todos estos medicamentos y cambios en el estilo de vida deben probarse en varias combinaciones de acuerdo con la etapa clínica de la cirrosis para detectar efectos aditivos. Como todos los medicamentos anteriores están autorizados, estos ensayos tendrían aplicabilidad inmediata, así como su viabilidad. La colaboración internacional garantizaría una inscripción rápida y una confirmación más rápida del beneficio terapéutico. En el siglo XXI, la cirrosis hepática debe considerarse como una enfermedad tratable con la terapia actualmente disponible y no como una enfermedad irreversible que conduce inevitablemente al trasplante de hígado.

 

Fuente: Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

Autores: Emmanuel A. Tsochatzis et al.

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

14/09/2018

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