Las nuevas terapias NASH son prometedoras en estudios de etapa intermedia

05/12/2019 | Noticias de prensa

Los resultados del estudio de fase II presentados en la Reunión del Hígado de la AASLD celebrada en Boston muestran que una serie de terapias experimentales mejoran los marcadores de la salud del hígado en personas con esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés).

Se necesitan estudios más amplios para determinar si ofrecen beneficios clínicos a largo plazo y si podrían funcionar mejor en regímenes combinados.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) y la NASH, su forma más grave, son responsables de una proporción creciente de enfermedad hepática avanzada. La acumulación de grasa en el hígado provoca inflamación, que con el tiempo puede provocar fibrosis, cirrosis y cáncer de hígado. La enfermedad del hígado graso se reconoce cada vez más como una manifestación del síndrome metabólico, un grupo de afecciones que incluyen obesidad abdominal, glucosa elevada en la sangre y lípidos sanguíneos anormales.

Actualmente no existen terapias médicas efectivas para la NASH, y el manejo se basa en cambios en el estilo de vida, como la pérdida de peso. En los últimos años, se descubrió que varios candidatos a fármacos NAFLD / NASH que parecían prometedores según la investigación en animales y los biomarcadores en los primeros estudios en humanos no mejoraban significativamente la fibrosis cuando se probaban solos en ensayos clínicos en etapas posteriores. Los resultados de dos de estos, el inhibidor de pan-caspasa emricasan y el inhibidor de ASK1 selonsertib, se informaron en la reunión del hígado.

Los estudios de cuatro candidatos más nuevos: MSDC-0602K, tropifexor, licogliflozina y saroglitazar magnesio, se presentaron como participantes en la conferencia.

MSDC-0602K

MSDC-0602K, de Cirius Therapeutics, es un fármaco sensibilizador a la insulina de segunda generación. Un medicamento del mismo tipo, pioglitazona, está aprobado para la diabetes tipo 2, pero su uso está limitado por los efectos secundarios como la hinchazón y la pérdida ósea. MSDC-0602K tiene menos efecto sobre PPAR-gamma, que se cree que es responsable de estos eventos adversos.

“La resistencia a la insulina es una causa tanto de diabetes como de NAFLD, lo que lleva a un mayor riesgo cardiovascular; por lo tanto, un compuesto seguro que aumenta la sensibilidad de un cuerpo a la insulina tiene el potencial de abordar la fisiopatología subyacente de ambas enfermedades”, explicó el director médico de Cirius, el Dr. Howard Dittrich, en un comunicado de prensa de la compañía.

El Dr. Stephen Harrison, de Pinnacle Clinical Research en Texas, presentó los resultados del ensayo de fase IIb EMMINENCE, que incluyó a 392 personas con NASH confirmada por biopsia y fibrosis hepática. Casi el 60% eran mujeres y la media de edad era de 57 años. Alrededor del 40% tenía fibrosis leve (etapa F1), casi el 60% tenía fibrosis moderada a avanzada (etapa F2-F3) y un poco más de la mitad tenía diabetes.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una de las tres dosis orales de MSDC-0602K (62,5 mg, 125 mg o 250 mg) o un placebo. A las 12 semanas se les realizó una biopsia hepática de seguimiento.

Las personas tratadas con las dos dosis más altas de MSDC-0602K experimentaron una mejora significativa en el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina. También vieron reducciones en las enzimas hepáticas ALT, AST, GGT y fosfatasa alcalina, que pueden indicar daño hepático e inflamación. Un tercio de los que tomaron la dosis más alta experimentaron la normalización de ALT.

Sin embargo, el estudio no alcanzó su objetivo principal de producir al menos una disminución de 2 puntos en la puntuación de actividad de NAFLD sin empeoramiento de la fibrosis. Esto ocurrió en el 30%, el 30%, el 33% y el 40% de los participantes en los grupos de dosis de placebo, 62,5 mg, 125 mg y 250 mg, respectivamente. Esta diferencia no alcanzó el umbral de significación estadística, en parte porque la tasa de respuesta en el grupo placebo fue mayor de lo esperado. Un análisis post-hoc mostró que la dosis de 250 mg era significativamente más probable que el placebo para conducir a la resolución NASH con una mejora de al menos 2 puntos y sin empeoramiento de la fibrosis (27% frente a 14%, respectivamente).

MSDC-0602K fue generalmente seguro y bien tolerado. Los eventos adversos generales y los eventos adversos graves, incluidos los efectos secundarios como la inflamación y las fracturas óseas que preocupan a esta clase de medicamentos, ocurrieron con una frecuencia similar en todos los grupos. Sin embargo, el aumento de peso fue mayor en los que tomaron el medicamento del estudio.

Tropifexor

El Dr. Arun Sanyal, de la Facultad de Medicina de la Virginia Commonwealth University, presentó los hallazgos del ensayo de fase II FLIGHT-FXR de tropifexor, un agonista del receptor farnesoide X (FXR) de Novartis. FXR regula la síntesis de ácidos biliares y juega un papel en el metabolismo de los lípidos.

Este análisis incluyó a 152 personas con NASH confirmada por biopsia y fibrosis en estadio F2-F3. Alrededor del 65% eran mujeres y la edad media era de unos 55 años. El índice de masa corporal promedio fue de aproximadamente 35 (en el rango de obesidad), aproximadamente el 80% tenía diabetes y la fracción de grasa hepática media fue de casi el 20%.

Los resultados reportados previamente mostraron que 10-90 mcg diarios de tropifexor redujeron la inflamación y la grasa del hígado. Sanyal presentó hallazgos provisionales de 12 semanas de participantes que recibieron 140 mcg o 200 mcg diarios de tropifexor o un placebo durante 48 semanas.

Las personas que tomaron tropifexor experimentaron una disminución rápida y sostenida en los niveles de ALT, que disminuyeron en 8,9, 20,1 y 23,6 UI/l en los grupos placebo, 140 mcg y 200 mcg, respectivamente. La diferencia entre el grupo placebo y la dosis más alta fue estadísticamente significativa. Los niveles de GGT disminuyeron significativamente en ambos grupos de dosis.

La fracción de grasa hepática disminuyó en un 10%, un 17% y un 31% en los tres grupos, y la dosis más alta nuevamente mostró un beneficio significativo sobre el placebo. El 20% de las personas en el grupo de 140 mcg y el 64% en el grupo de 200 mcg vieron al menos una reducción del 30% en la grasa del hígado.

Los participantes en ambos grupos tropifexor experimentaron una pérdida de peso significativa. Al observar los lípidos en la sangre, el medicamento condujo a un aumento en el colesterol LDL (malo) y una disminución en el colesterol HDL (bueno), pero nadie cumplió con los criterios para un LDL alto o un HDL bajo.

Tropifexor fue generalmente seguro y los eventos adversos graves fueron poco frecuentes. Sin embargo, aproximadamente una cuarta parte de los del grupo de 200 mcg redujeron su dosis o interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. El efecto secundario más notable fue picazón (prurito), reportado en un 12% en el grupo placebo, en un 44% en el grupo de 140 mcg y en un 53% en el grupo de 200 mcg. Aproximadamente un 5% y un 7% en los dos grupos de tropifexor experimentaron picazón severa.

Los próximos resultados de las biopsias de hígado que se realizarán a las 48 semanas revelarán más sobre los efectos del tropifexor en la salud del hígado.

Licogliflozina

La licogliflozina, también de Novartis, es un inhibidor de los cotransportadores de sodio y glucosa 1 y 2 (SGLT1 / 2) que bloquea la absorción de glucosa del intestino y la reabsorción por los riñones.

Harrison presentó los resultados de un estudio de fase IIa de 77 personas que tenían NASH confirmada por biopsia con fibrosis en etapa F1-F3 o que tenían sobrepeso y tenían diabetes tipo 2 y ALT elevada. Más de la mitad eran mujeres y la media de edad era de unos 50 años. El índice de masa corporal promedio fue de aproximadamente 35 y la fracción media de grasa hepática fue de aproximadamente el 21%.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir 30 mg o 150 mg de licogliflozina o un placebo durante 12 semanas.

Los niveles de ALT disminuyeron en ambos grupos de licogliflozina mientras se mantuvieron estables en el grupo placebo. Al final del estudio, los niveles de ALT fueron un 36% más bajos en el grupo de 30 mg y un 43% más bajos en el grupo de 150 mg, siendo esta última diferencia estadísticamente significativa. Los niveles de AST y GGT disminuyeron significativamente en ambos grupos de dosis, al igual que los niveles de glucosa en sangre según lo indicado por HbA1c.

La grasa del hígado disminuyó en un promedio de -5,28% y -7,02% en los grupos de 30 mg y 150 mg, en comparación con -2,57% en el grupo de placebo. Al final del tratamiento, el 63%, el 44% y el 19%, respectivamente, experimentaron al menos un 5% de reducción absoluta de la grasa hepática, mientras que el 67%, el 40% y el 25%, respectivamente, tuvieron al menos una reducción relativa del 30%. Estas diferencias fueron significativas para el grupo de dosis más alta.

La mayoría de los biomarcadores de fibrosis hepática no cambiaron significativamente en ninguno de los grupos de dosis de licogliflozina en general, pero se observaron algunas disminuciones significativas al limitar el análisis a aquellos con fibrosis más extensa al inicio del estudio.

El peso corporal disminuyó significativamente en ambos grupos de licogliflozina, una pérdida de -3,88% del peso corporal inicial en el grupo de dosis baja y -4,54% en el grupo de dosis alta, mientras se mantuvo estable en el grupo placebo. La circunferencia de la cintura disminuyó en un promedio de -2,44 cm y -4,02 cm en los grupos de licogliflozina, pero aumentó en un 1,47 cm en el grupo de placebo.

La licogliflozina también fue generalmente segura y bien tolerada. El efecto secundario más común fue la diarrea, que fue aproximadamente dos veces más común en el grupo de 150 mg en comparación con los grupos de 30 mg y placebo (un 77%, un 40% y un 39%, respectivamente), pero fue principalmente leve. Una persona de cada grupo interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos.

Saroglitazar

Finalmente, el Dr. Samer Gawrieh de la Universidad de Indiana presentó los resultados de un estudio de saroglitazar magnesio. Este nuevo agonista dual de PPAR-alfa-gamma sin tiazolidinediona, desarrollado por Zydus, induce la oxidación de ácidos grasos y reduce la producción de triglicéridos en el hígado, mejorando así la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa.

El ensayo de fase II EVIDENCES IV incluyó a 106 personas diagnosticadas con NAFLD que tenían escaneos de imágenes que mostraban enfermedad del hígado graso o una biopsia que mostraba NASH o esteatosis simple. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a tomar 1 mg, 2 mg o 4 mg de saroglitazar o un placebo durante 16 semanas.

En la semana 16, los niveles de ALT disminuyeron en un 27%, un 33% y un 44% en los respectivos grupos de saroglitazar, mientras que aumentaron en un 4% en el grupo de placebo; las tres dosis mostraron un beneficio significativo. Alrededor del 19% en el grupo de 1 mg, el 17% en el grupo de 2 mg y el 52% en el grupo de 4 mg experimentaron al menos una reducción de ALT del 50%.

El contenido de grasa hepática disminuyó en un 4% en el grupo de 4 mg de saroglitazar, aunque el cambio fue insignificante en dos grupos de dosis más bajas. En este grupo, el 56% experimentó una reducción de más del 10% en la grasa del hígado, el 48% tuvo una reducción de más del 20% y el 41% tuvo una reducción de más del 30%. Los niveles de insulina en ayunas y la resistencia a la insulina (HOMA-IR) disminuyeron significativamente en el grupo de 4 mg. Los niveles de triglicéridos, colesterol total y LDL disminuyeron mientras que el HDL aumentó.

Al observar los marcadores de fibrosis hepática, las puntuaciones de APRI y de fibrosis hepática extendida (ELF) disminuyeron significativamente en el grupo de 4 mg de saroglitazar mientras aumentaron en el grupo de placebo. La rigidez hepática disminuyó en todos los grupos de saroglitazar, pero las disminuciones no alcanzaron el umbral de importancia. El IMC aumentó en los grupos de 2 mg y 4 mg, pero nuevamente este cambio no fue significativo.

Saroglitazar también fue bien tolerado, y sólo una persona interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso que probablemente se relacionó con el tratamiento (erupción cutánea leve).

Terapia de combinación

Dado el número de diferentes procesos biológicos que juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso, el tratamiento óptimo puede implicar la combinación de agentes que funcionan por diferentes mecanismos.

Estos cuatro nuevos agentes, junto con emricasan y selonsertib, produjeron efectos modestos pero generalmente positivos sobre los biomarcadores del metabolismo y la salud del hígado. Harrison sugirió que los medicamentos que no funcionan bien por sí solos pero que muestran efectos positivos pueden tener potencial como componentes de la terapia combinada.

Los estudios de tales regímenes ahora están en marcha. El estudio ELIVATE, por ejemplo, evaluará licogliflozina más tropifexor en personas con NASH y fibrosis hepática. El ensayo ATLAS está probando selonsertib más el receptor FXR de Gilead Science, el cilofexor y el firsocostat inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa.

 

Fuente: infohep.org

Referencias:

Harrison S et al. Results of MSDC-0602K in a large phase 2b NASH study demonstrate improvement in markers of insulin resistance, glucose metabolism, serum aminotransferases, non invasive markers of NASH and histopathology. AASLD Liver Meeting, abstract LO1, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed35623b41

Lucas K et al (Sanyal A presenting). Tropifexor, a highly potent FXR agonist, produces robust and dose-dependent reductions in hepatic fat and serum alanine aminotransferase in patients with fibrotic NASH after 12 weeks of therapy: FLIGHT-FXR part C interim results. AASLD Liver Meeting, abstract LO4, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed35623f99

Harrison S et al. LIK066 (licogliflozin), an SGLT1/2 inhibitor, robustly decreases ALT and improves markers of hepatic and metabolic health in patients with non-alcoholic fatty liver disease: interim analysis of a 12-week, randomized, placebo-controlled, phase 2a study. AASLD Liver Meeting, abstract LO7, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356234c6

Gawrieh S et al. Aa phase 2, prospective, multicenter, double-blind, randomized study of saroglitazar magnesium 1 mg, 2 mg or 4 mg versus placebo in patients with nonalcoholic fatty liver disease and/or nonalcoholic steatohepatitis (EVIDENCES IV). AASLD Liver Meeting, abstract LO10, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356213ac

Noticia traducida por ASSCAT

05/12/2019

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