La infección por VHC sigue siendo una de las causas más importantes de enfermedad hepática crónica en muchos países.
Sin tratamiento, entre el 75% y el 85% de las infecciones por VHC progresan a hepatitis crónica, y de éstas entre el 10% y el 20% causan complicaciones durante los siguientes 20 a 30 años con un alto riesgo de muerte prematura, producida por cirrosis hepática o cáncer de hígado, HCC.
La transmisión del VHC generalmente implica exposiciones parenterales a contacto con sangre infecciosa. Las poblaciones de alto riesgo incluyen las personas que se inyectan drogas (PQID), hombres que tienen sexo con hombres (HSH), personas infectadas con el VIH y personas privadas de libertad. En 2015, la prevalencia del VHC y las muertes atribuibles al VHC en la población general de todo el mundo se estimaron, en 1% y 400.000, respectivamente, con una prevalencia entre las PQID infectadas por el VIH de más del 80%.
Se han realizado esfuerzos significativos para reducir la carga de la enfermedad por VHC, incluida una mayor seguridad en los hemoderivados y las inyecciones para el cuidado de la salud, el diagnóstico temprano del VHC y el suministro de tratamientos de sustitución de opiáceos o jeringas estériles para PQID. Sin embargo, la mayoría de estas intervenciones tuvieron una eficacia modesta, especialmente aquellas dirigidas a las PQID. Los medicamentos antivirales también han tenido un papel limitado hasta el advenimiento de la segunda generación antivirales de acción directa (AADs) en 2014. Los AAD cambiaron radicalmente el horizonte del VHC, lo que permitió un tratamiento corto y simplificado que logra una respuesta virológica sostenida (RVS) después de 8 a 16 semanas en más del 95% de los pacientes tratados. Hay evidencia de que la RVS se asocia con una menor mortalidad relacionada con el hígado y también a una menor mortalidad asociada a causas no-hepáticas en pacientes con hepatitis C y además a un menor riesgo de complicaciones hepáticas graves como cirrosis o Cáncer de hígado, HCC.
Con estos antecedentes, se espera que la mortalidad relacionada con el VHC en la población general haya disminuido tras la ampliación del tratamiento con AADs. La aparición de los AADs altamente efectivos llevó al Gobierno español a lanzar el Plan Nacional VHC en abril de 2015 para promover un diagnóstico más temprano del VHC y un tratamiento con AADs adecuado porque el VHC se había convertido en la principal causa infecciosa de carga de enfermedad en España durante la década 2000-2009; sin embargo, la mortalidad por VHC probablemente comenzó a disminuir antes del mencionado Plan VHC. Se ha observado que después de poner en marcha este plan, hubo una aceleración en la disminución de la mortalidad relacionada con el VHC en España. El objetivo de este trabajo fue probar esta hipótesis comparando las tendencias de mortalidad por causas relacionadas y por causas no relacionadas con el VHC en la población general que vivía en España antes y después de implantar el Plan Nacional del VHC de 2015.
Los tratamientos gratuitos para la infección por VHC con antivirales de acción directa (AADs) se generalizaron en España en abril de 2015, a raíz de la Aprobación del Primer Plan Estratégico para el abordaje de la hepatitis C en España. El objetivo de este trabajo fue comprobar si, tras esta intervención, se observaba un cambio más favorable en la mortalidad poblacional causada por el VHC en comparación con las causas de mortalidad no relacionadas con el VHC.
Enfoque y resultados
Los cambios en la mortalidad posteriores a la intervención se evaluaron utilizando un diseño en el tiempo, referido a las personas con VHC antes y después de la implantación del Plan. Se incluyeron todos los residentes en España durante 2001-2018. Se analizaron varias causas subyacentes de muerte: infección por VHC; otros resultados relacionados con el VHC (Cáncer de hígado, HCC, cirrosis hepática y enfermedad por VIH); y como los resultados del control se incluyeron hepatitis no causada por el VHC, otras enfermedades hepáticas y también las causas no hepáticas. Primero se evaluaron los cambios en la mortalidad después de la intervención mediante los cocientes de tasas (RR) entre las tasas de mortalidad estandarizadas por edad después de la intervención y antes de la intervención. Posteriormente, usando modelos de regresión segmentada, se estimó el cambio porcentual anual (APC) en la tasa de mortalidad en los períodos post-intervención y pre-intervención. Todas las tasas de mortalidad fueron más bajas durante el período posterior a la intervención, aunque los RR fueron mucho más bajos para el VHC y para la enfermedad por VIH que para otras causas. Tras la intervención se produjo una gran aceleración de la tendencia a la baja de la mortalidad por VHC, cuyo APC pasó de −3,2% a −18,4%. También hubo aceleraciones significativas en las tendencias a la baja de la mortalidad por Cáncer de hígado, HCC y enfermedad por VIH, mientras que permanecieron sin cambios para la cirrosis y se ralentizaron o revirtieron la mortalidad debida a otras causas.
Discusión
Hallazgos principales
Informamos de los cambios en las tasas y tendencias nacionales de mortalidad tras la implementación de un plan nacional contra el VHC en España en abril de 2015, incluido el acceso universal al tratamiento gratuito con AADs. Después de la intervención, las tasas de mortalidad por VHC, cirrosis, cáncer de hígado (HCC) y VIH evidenciaron aceleraciones intensas en sus tendencias descendentes, mientras que permanecieron sin cambios para la cirrosis, disminuyeron para la hepatitis no C y otras enfermedades hepáticas y desaparecieron por causas no hepáticas. Estos resultados fueron sólidos después de realizar análisis de sensibilidad y sugieren que la intervención redujo efectivamente la mortalidad relacionada con el VHC, con un efecto más pronunciado en mujeres que en hombres.
Reducción marcada en la mortalidad por hepatitis C después de la intervención
Hasta la llegada de los AAD de segunda generación para el tratamiento del VHC, la reducción de la carga de la enfermedad por VHC parecía estancada en algunos países. Varios estudios habían relacionado la RVS con la reducción de la mortalidad por todas las causas y las muertes relacionadas con el hígado en pacientes con VHC, aunque antes de los AAD de segunda generación, los regímenes disponibles eran insuficientes para lograr una RVS en un alto porcentaje de pacientes. Dado que numerosos estudios clínicos demostraron que el tratamiento con AADs de segunda generación permitía una tasa de RVS mucho mayor en pacientes con VHC, allanó el camino para su uso generalizado. Además, los estudios de simulación habían demostrado que los beneficios del tratamiento con AADs superarían sus costos. A pesar de esta evidencia contundente, el impacto favorable del tratamiento con AADs sobre la mortalidad está comenzando a emerger lentamente. Hasta la fecha, los estudios observacionales han demostrado una reducción en la mortalidad general y la mortalidad relacionada con el hígado tras el tratamiento con AADs en pacientes con VHC con y sin enfermedad hepática avanzada.
Sin embargo, el objetivo de este trabajo fue evaluar el verdadero valor de implementar una estrategia a nivel nacional, con acceso universal al tratamiento gratuito con AADs, utilizando un diseño cuasi-experimental que brinda evidencia de mayor calidad y proporciona tasas de mortalidad por VHC, lo que agrega una medida más confiable. Hasta la fecha, solo un estudio ha analizado el impacto de los AAD en las tasas de mortalidad a nivel nacional mediante el análisis de los cambios en las tendencias de las tasas de mortalidad relacionadas con el hígado y el VHC en los Estados Unidos, lo que está en línea con los hallazgos que se presentan.
En España, la mortalidad por VHC empezó a descender antes del libre acceso al tratamiento con AADs (desde alrededor de 2010). Los programas de reducción de daños en España, que fueron ampliamente aceptados a nivel nacional alrededor de 1995, probablemente contribuyeron a detener la epidemia de VHC al disminuir progresivamente su transmisión e incidencia entre las PQID. Sin embargo, lo que contribuyó más probablemente a la reducción de la mortalidad por VHC antes de los AAD fue la marcada reducción en el número total de PQID, principalmente debido al cambio en la vía de administración de la heroína de inyectarse a fumar desde principios de los años noventa. No obstante, estos resultados sugieren que la implementación a gran escala del tratamiento con AADs está relacionada con una aceleración significativa en la disminución de la mortalidad relacionada con el VHC a partir de 2015.
Aceleración en la disminución de la mortalidad por cáncer de hígado, HCC, pero no en la mortalidad por cirrosis
Tras los prometedores resultados obtenidos con los AADs en estudios clínicos, se esperaba que una RVS tan elevada redujera las tasas de mortalidad por cirrosis y HCC. Sin embargo, tales resultados habían sido inicialmente contradictorios en los resultados del HCC. Los resultados que presentamos subrayan una aceleración considerable en la tendencia descendente de la mortalidad por HCC tras la intervención, lo que está en línea con los resultados de grandes cohortes de observación.
Sorprendentemente, los principales hallazgos basados en el análisis de una sola causa de muerte por cada fallecido no muestran un cambio favorable en la mortalidad por cirrosis después de la intervención. Los resultados sobre la mortalidad por cirrosis difieren de un estudio previo a nivel de población en Nueva Gales del Sur, Australia, donde se observó un marcado impacto en las muertes relacionadas con la cirrosis tras la introducción de los AAD. Se puede asumir que en España el efecto de los AAD sobre la mortalidad por cirrosis probablemente estuvo enmascarado por cambios en otros factores que podrían haber amortiguado la reducción de las muertes por cirrosis, como son los cambios en el consumo de alcohol. A favor de esta hipótesis, mientras que el consumo nocivo de alcohol en Nueva Gales del Sur disminuyó un 5,5% entre 2006 y 2015, el consumo de alcohol per cápita en España se mantuvo estable entre 2000 y 2006, seguido de un descenso del 4,5% anual entre 2006 y 2011 y un período de estabilidad a partir de 2011.
Además, se accedió a datos basados en el informe de mortalidad atribuible al alcohol del Plan Nacional sobre Drogas para describir la evolución de la mortalidad atribuible de forma directa al alcohol en España durante el período de estudio 2001-2018. Esto reveló que mientras la mortalidad parecía constante en las mujeres, la mortalidad en los hombres mostró un descenso sostenido de 2010 a 2014, estabilizándose a partir de ese año, en consonancia con las tendencias de consumo de alcohol. El análisis de las múltiples causas de muerte en España durante 2016-2018 también apoya la hipótesis de que la ausencia de un efecto de los AAD en la mortalidad por cirrosis puede deberse a la evolución del consumo de alcohol y de la cirrosis asociada al alcohol. Así, la disminución en la mortalidad por VHC durante este período como causa subyacente y cirrosis como causa contribuyente fue del 51,3%, mientras que la disminución de la cirrosis como causa de muerte de cualquier tipo fue del 10,0%.
Por otro lado, hay que tener en cuenta que el tratamiento en España se priorizó inicialmente a los individuos con enfermedad hepática más avanzada, lo que también puede haber contribuido a que no se hayan observado cambios favorables en la mortalidad por cirrosis. Si bien se han informado beneficios en relación a la mortalidad en individuos con enfermedad hepática avanzada que logran una RVS, la fibrosis hepática grave y la cirrosis se han asociado con una probabilidad reducida de lograr una RVS. Del mismo modo, aunque estudios recientes han demostrado una disminución en la necesidad de trasplante hepático relacionado con el VHC. La exclusión de aproximadamente el 20% al 30% de los pacientes incluidos en la lista después del tratamiento con AADs, éste parece insuficiente para reducir la mortalidad una vez que se presenta una cirrosis descompensada.
Marcada reducción de la mortalidad por VIH después del tratamiento del VHC
Aproximadamente 2,3 millones de personas en todo el mundo tienen coinfección VHC/VIH, de las cuales el 80% son PQID o personas que se inyectaron drogas anteriormente. En España en 2015, el 22,1% de las personas VIH+ tenían coinfección por el VHC.
Los individuos coinfectados sufren una progresión más rápida de la enfermedad hepática y una mayor mortalidad relacionada con el hígado que los individuos monoinfectados. Los costes del tratamiento siguen siendo un impedimento importante en todo el mundo a menos que se conceda el acceso al tratamiento. Estos resultados demuestran una marcada aceleración en el descenso de la mortalidad relacionada con el VIH después de la intervención, aunque ya se observaba una tendencia descendente muy marcada en la mortalidad por VIH antes de la intervención. Varios estudios basados en cohortes han informado de la reducción de muertes relacionadas con el hígado en individuos coinfectados con VHC/VIH después de la aprobación del tratamiento con AADs a todas las personas diagnosticadas (2017).
Además, un estudio en adultos infectados por el VIH en España informó de una importante disminución de la mortalidad relacionada con el VIH coincidiendo con el período de implantación de los tratamientos con AAD para la infección por el VHC. En este sentido, los resultados presentados en este artículo subrayan que la terapia con AADs se asocia con una disminución en las tasas de mortalidad por VIH. En el análisis de causas múltiples de muerte entre 2016 y 2018, la ASMR del VIH como causa subyacente y el VHC como causa contribuyente disminuyó en un 30,8%, mientras que la mortalidad por VIH como causa de muerte de cualquier tipo (causa subyacente o contribuyente) disminuyó en un 11,7%. Dichos hallazgos podrían estar mediados por el tratamiento con los AADs entre individuos coinfectados con enfermedad hepática avanzada, aunque es posible la influencia de otros factores como son las mejoras en el diagnóstico y el tratamiento tempranos.
Diferencias por sexo en los cambios de mortalidad tras la intervención
Se observó una aceleración significativamente mayor en mujeres que en hombres en la tendencia descendente de la mortalidad por cáncer hepático HCC, después de la intervención. Del mismo modo, se observaron cambios aparentemente más favorables en las mujeres que en los hombres en la mortalidad por VHC, cirrosis y VIH, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística. Esto sugiere un mayor impacto del Plan de eliminación del VHC y del tratamiento con AADs en mujeres que en hombres. En este sentido, la prevalencia de infecciones por el VHC es mayor en los hombres.
Las mujeres tienen más probabilidades de tener una eliminación espontánea del virus y menos probabilidades de que la enfermedad progrese rápido si sufren una forma crónica. Además, se ha observado que las mujeres coinfectadas por VIH/VHC tienen un perfil virológico del VHC más favorable que los hombres y un menor grado de fibrosis.
Contrariamente a los presentes hallazgos, muchos estudios que evalúan predictores de respuesta al tratamiento no han identificado diferencias por sexo. Una posible explicación para esto es la edad, dado que las poblaciones de mayor edad tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad hepática, en las que se esperaría un mayor impacto del tratamiento. En España el tratamiento con AADs fue diferente según el sexo, con un 57% y un 33% de mujeres y hombres tratados, respectivamente, con una edad de más de 60 años. Es probable que otras diferencias por sexo en las causas de muerte se expliquen por una menor prevalencia en comportamientos de alto riesgo y un menor consumo de alcohol en las mujeres. En este sentido, se marcan las diferencias en el trastorno por consumo dañino de alcohol según el sexo. Además, algunos estudios recientes han encontrado que el sexo masculino es un predictor del fracaso del tratamiento, aunque una limitación significativa fue que no se tuvo en cuenta el cumplimiento del tratamiento.
Fortalezas y limitaciones
Deben tenerse en cuenta varios puntos fuertes del estudio. Se utiliza una muestra grande a nivel nacional, que no se vio afectada por el sesgo de selección. Mediante el análisis de datos individuales y 72 puntos temporales de observación, este estudio muestra tendencias temporales de mortalidad para varias causas de muerte. En España se desconoce la validez de los certificados de defunción y de la causa de muerte cuando se trata de VHC y el grado de subregistro de VHC en los certificados de defunción. Sin embargo, antes de la introducción de los AAD, es probable que la proporción de subdiagnósticos de VHC haya sido mayor que después de su introducción debido a que se implementó un enfoque activo de búsqueda de casos.
Por lo tanto, aunque en algunas personas con infección por VHC esta condición no se reporta en el certificado de defunción, se espera un menor infradiagnóstico del VHC tras la implantación de los AADs, y que se acompañe también de un menor subregistro en los certificados de defunción; por tanto, el efecto real de los AAD sobre la mortalidad relacionada con el VHC sería mayor que el sugerido por los hallazgos que se presentan. Si bien un análisis de vinculación entre el diagnóstico de VHC, las hospitalizaciones y las notificaciones de muerte habría sido de gran relevancia, esto no fue posible debido a las leyes de protección de datos españolas. Se realizaron algunos análisis de sensibilidad combinando las tendencias de mortalidad por VHC con las tendencias en aquellas causas de muerte relacionadas con el hígado donde, según los datos publicados, es más probable que ocurra una certificación cruzada de la causa de muerte por VHC.
Estos análisis indican que los resultados son sólidos, aunque no se puede descartar por completo cierto sesgo de clasificación errónea. Si bien este análisis principal se basa en la causa básica de muerte (lo que implica considerar una sola causa de muerte por cada fallecido), se incluyó un pequeño análisis complementario basado en múltiples causas de muerte para el período 2016-2018 para matizar los hallazgos. En este análisis, los valores porcentuales de muertes por cirrosis o por HCC en las que el VHC aparecía como causa contribuyente fueron del 1,5% y el 8,1%, respectivamente. Además, la mayor disminución de mortalidad por cirrosis o por HCC como causa subyacente en la que el VHC apareció como una causa contribuyente en comparación con las mismas causas sin mencionar el VHC sugiere una mayor disminución en el riesgo de mortalidad por cirrosis o por HCC relacionado con el VHC que de las mismas patologías no relacionadas con el VHC. En cualquier caso, dado el bajísimo número de muertes que mencionan el VHC como causa contribuyente, su inclusión como muertes debidas solo a cirrosis o solo a HCC difícilmente debería haber tenido impacto en los hallazgos.
En resumen, tras la intervención se observaron cambios favorables en la mortalidad relacionada con el VHC en la población española, incluyendo la mortalidad por VHC, por HCC y por VIH pero no por cirrosis hepática. No se observaron cambios similares en la mortalidad no relacionada con el VHC. Estos hallazgos sugieren que los cambios favorables identificados son atribuibles a la ampliación del tratamiento gratuito con AADs y refuerzan que la erradicación del VHC está en el horizonte. Sin embargo, los resultados del estudio también subrayan que otros factores contribuyentes a la mortalidad relacionada con el hígado, como el consumo de alcohol, podrían enmascarar los efectos de los AADs; y se han de han de hacer esfuerzos adicionales para reducirlos.
Conclusiones
Estos resultados sugieren que los cambios favorables en la mortalidad relacionada con el VHC observados en España después de abril de 2015 son atribuibles a la implantación del Plan Estratégico y a su ampliación en 2017, dispensando el tratamiento gratuito con ADDs y refuerzan que la eliminación del VHC está en el horizonte.
| Plan Estratégico nacional para el acceso gratuito universal a antivirales de acción directa iniciado en abril de 2015 | |||
| Los cambios posteriores al plan en las tendencias temporales de la mortalidad por causas relacionadas y no relacionadas con el VHC se evaluaron utilizando diseños de series temporales en diferentes momentos y de un solo grupo. | |||
| Se aceleraron las tendencias a la baja en la mortalidad por VHC, carcinoma hepatocelular y VIH. | La tendencia a la baja en la cirrosis hepática no cambió. | Las tendencias a la baja en la mortalidad por causas no relacionadas con el VHC se ralentizaron o revirtieron. | |
En el siguiente gráfico puede verse cómo la mortalidad por VHC disminuyó un 3,2% y un 18,4% antes y después del Plan, teniendo en cuenta aspectos como la tasa de mortalidad por VHC estandarizada por edad por millón de personas/año y un calendario-trimestral.
Fuente: Hepatology
Referencia: Politi J, Guerras J-M, Donat M, Belza MJ, Ronda E, Barrio G, et al. Favorable impact in hepatitis C–related mortality following free access to direct-acting antivirals in Spain. Hepatology. 2022;75:1247–1256. https://doi.org/10.1002/hep.32237
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
