Estudio prospectivo en Egipto de la incidencia de hepatocarcinoma (HCC) en pacientes con VHC y fibrosis hepática avanzada que lograron RVS después del tratamiento con AADs

La cirrosis hepática es un factor de riesgo importante para el carcinoma hepatocelular (HCC). La incidencia anual reportada de HCC es de aproximadamente un 3%-8% en pacientes cirróticos.

Resumen

Según la revisión sistemática Cochrane, no observaron evidencias sobre los efectos clínicos a largo plazo de los AAD en pacientes que lograron RVS, en lo que respecta a la incidencia de HCC en los pacientes que recibieron el tratamiento antiviral y ya tenían cirrosis hepática. El objetivo del presente estudio realizado en Egipto fue determinar la incidencia de HCC en pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 4 con cirrosis hepática o fibrosis hepática avanzada después de lograr la RVS tras recibir tratamiento con AADs en una cohorte prospectiva de pacientes con VHC con un seguimiento prolongado.

Este fue un estudio prospectivo de cohorte observacional que incluyó a 2.372 pacientes con HCC con fibrosis hepática avanzada o cirrosis que recibieron terapia con AADs en clínicas ambulatorias del Instituto Egipcio de Investigación del Hígado desde enero de 2015. La fibrosis hepática se evaluó mediante elastografía transitoria (FibroScan). La ecografía abdominal y la medición de AFP se realizaron al inicio y en las visitas de seguimiento cada 6 meses, además de realizar un TAC abdominal trifásico cuando fue necesario. Los pacientes fueron seguidos después de lograr la RVS12 durante al menos 12 meses. El HCC se desarrolló en 109 casos durante el período de seguimiento (media 23,6 ± 8,25 meses). La incidencia global de HCC fue del 2,338% de pacientes por año. En pacientes con cirrosis, la incidencia de HCC fue del 2,917% de pacientes por año, mientras que en pacientes con fibrosis hepática avanzada la incidencia de HCC fue del 0,664% de pacientes por año. En conclusión, la incidencia de HCC se redujo en los pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4 con cirrosis hepática (F4) o bien con fibrosis hepática avanzada (F3) que lograron RVS después de la terapia con AADs.

Introducción

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el sexto cáncer más común y la cuarta causa más frecuente de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, y representa el 7% de todos los cánceres. La cirrosis hepática es un factor de riesgo importante para el HCC y el riesgo es alto en pacientes con hepatitis viral crónica, con las tasas de incidencia más altas en el este de Asia y África subsahariana.

La incidencia anual informada de HCC es de aproximadamente un 3%-8% en pacientes con cirrosis crónica por VHC. El riesgo acumulativo de 5 años para el desarrollo de HCC en pacientes con cirrosis es del 30%, dependiendo de la causa (con el mayor riesgo entre aquellos infectados por VHC), región o grupo étnico y etapa de cirrosis.

Durante la era de la terapia con interferón (IFN), los estudios de metanálisis informaron que lograr la RVS conducía a una disminución del riesgo de complicaciones hepáticas, mortalidad, así como a una disminución en la incidencia de HCC en comparación con los pacientes que no lograban una RVS. Esto fue confirmado en un gran estudio japonés prospectivo multicéntrico donde las tasas de incidencia acumulada a 5 años de HCC en los pacientes con RVS fue del 18,9%, que era significativamente menor que en el grupo sin respuesta (39,4%) (P = 0,03) con una media de seguimiento de 3,5 años. El-Serag et al. y Nahon et al. informaron resultados similares. Estos hallazgos confirmaban que el aclaramiento viral después de la terapia con IFN disminuía la incidencia de HCC pero no la eliminaba.

La disponibilidad de AADs con excelentes perfiles de seguridad y mayor eficacia permite el tratamiento de pacientes con VHC con fibrosis avanzada o cirrosis; sin embargo, el impacto de lograr la RVS en los pacientes tratados con terapia con AADs sobre la incidencia de HCC aún es un tema de debate. Varios estudios informaron de una alta o inesperada aparición o recurrencia de HCC en pacientes cirróticos después de la terapia con AADs donde otros no han respaldado esta observación. Estos estudios fueron retrospectivos, se realizaron en poblaciones heterogéneas y tenían metodologías no consistentes, por lo que no se pudo extraer una conclusión definitiva. Esto fue respaldado por los hallazgos de una revisión sistemática Cochrane en 2017, que concluyó que no había evidencia clara o suficiente en el efecto clínico a largo plazo de los AAD en pacientes que lograron RVS con respecto a la incidencia de HCC relacionada con la cirrosis hepática.

En 2018, Romano et al., basados ​​en una base de datos de registro prospectivo de todos los pacientes con hepatitis C que habían recibido AADs (n = 3197) en Italia con un seguimiento medio de 536,2 ± 197,6 días, revelaron que el riesgo de HCC durante el primer año es menor que el riesgo en los pacientes no tratados. La incidencia de HCC en toda la cohorte de 2.710 pacientes cirróticos fue del 1,18% por 100 años-persona (IC del 95%: 0,92 a 1,49). Además, Li et al. informaron los resultados de un estudio de cohorte retrospectivo entre 2.859 pacientes cirróticos infectados con VHC en la Cohorte de Veteranos Infectados por VHC (ERCHIVES) con un tiempo medio de seguimiento de 396,4 días. Las tasas de incidencia de CHC fueron del 2,28% de pacientes por año para 1.160 pacientes tratados con AADs en comparación con el 2,12% de pacientes por año para 463 pacientes tratados con IFN y del 4,53% de pacientes por año en pacientes no tratados y que ya tenían con cirrosis (n = 1,236) y concluyeron que los AAD disminuyen la incidencia de HCC en pacientes con cirrosis por VHC.

En los cuatro estudios anteriores, el genotipo 4 representa una minoría de pacientes. Además, no informaron claramente de la incidencia de HCC en los pacientes con fibrosis avanzada (F3).

Por lo tanto, el objetivo fue determinar la incidencia de HCC en pacientes con hepatitis C crónica, genotipo 4 con cirrosis hepática o fibrosis hepática avanzada después de lograr la RVS con AADs en una gran cohorte prospectiva de pacientes con VHC con un largo período de seguimiento.

Debate

Este estudio mostró que la incidencia anual de HCC es del 2,9% de pacientes por año en pacientes cirróticos que lograron RVS después del tratamiento antiviral de acción directa para el genotipo 4 de la hepatitis C. Esta incidencia es menor que la reportada por Eltabakh et al. donde la incidencia anual de HCC fue del 5,3% de pacientes por año en su programa de cribado que incluyó a 1.286 pacientes cirróticos egipcios no tratados a los que siguieron durante más de 18 meses en el Instituto Nacional del Hígado, en la Universidad de Menoufia en el Delta del Nilo.

Los hallazgos que se presentan aquí son consistentes con los hallados por la gran cohorte prospectiva recientemente publicada de pacientes con VHC (cohorte ANRS Hepather) tratados por AADs con un período de seguimiento prolongado que mostró que el tratamiento con AADs está asociado con un menor riesgo de HCC (2,72% de pacientes en pacientes con cirrosis) en comparación con la incidencia de HCC de 3,70% de pacientes por año en pacientes cirróticos que no recibieron AADs (n = 222). El riesgo más alto de HCC se encontró en los casos de VHC genotipo 3 y el más bajo se halló en los casos de VHC genotipo 4 en comparación con el genotipo 1.

Estos resultados también fueron similares a los reportados en la cohorte retrospectiva ERCHIVES, en la cual la incidencia de HCC fue mucho menor en pacientes con cirrosis que lograron RVS después del tratamiento con AADs que en pacientes sin RVS (2,12% de pacientes por año) en comparación con pacientes cirróticos no tratados (4,53% de pacientes por año). No hubo casos de HCC entre pacientes con genotipo 4, lo que probablemente se atribuyó a su pequeño número en el estudio (que representa <0,5% de la cohorte).

Ide et al., investigaron prospectivamente la incidencia y los factores de riesgo del HCC después del tratamiento con AADs en una gran cohorte multicéntrica en Japón con un período de seguimiento medio de 22,6 ± 8,3 meses, también confirmaron la menor incidencia de HCC después del tratamiento con AADs. La mayoría de los pacientes japoneses (78%) eran de genotipo 1.

Los resultados del presente estudio también mostraron que la regresión de la fibrosis se asociaba con una disminución de la incidencia de HCC, que es muy evidente en los pacientes con cirrosis hepática (F4) que retrocedieron a ≤F2 después de lograr la RVS (2,052% de pacientes por año) en comparación con aquellos que se mantuvieron en el estadío F4 (3,931% de pacientes por año). Con este hallazgo se destaca el efecto beneficioso del aclaramiento viral sobre las complicaciones hepáticas y también se demuestra que la resolución de la fibrosis hepática puede explicar, al menos parcialmente, la disminución de la incidencia de HCC. Este concepto se confirma aún más en los pacientes con fibrosis hepática avanzada (F3) que progresaron a F4 donde se informa de una mayor incidencia de HCC (2,05% de pacientes por año) en comparación con aquellos que retrocedieron a ≤F2 (0,441% de pacientes por año). Haung et al., que analizaron la asociación de los cambios fibróticos probados por biopsias pareadas en 265 pacientes con HCC que habían logrado una RVS después del tratamiento con IFN, concluyeron que la modificación fibrótica posterior al tratamiento disminuía el riesgo de presentar HCC.

En este estudio, se identifican cuatro factores principales de riesgo previos al tratamiento que fueron: la edad avanzada, el sexo masculino, la albúmina inferior a 3,8 gm / dL y la AFP> 20 ng / ml. Varios estudios también informaron factores de riesgo similares. Curiosamente, la diabetes mellitus no se informa como un factor de riesgo para el desarrollo de HCC en este estudio o en otros estudios en pacientes que lograron una RVS después de los AAD, pero se había informado como un factor de riesgo en pacientes con HCC que habían sido tratados con IFN.

En este estudio, se incluyeron 638 pacientes con hepatitis crónica VHC en estadío F3 con una incidencia anual de HCC de 0,66% de pacientes por año, que es mucho más baja que la reportada en los pacientes con HCC con cirrosis hepática (2,9 % de pacientes por año). Los datos sobre la incidencia de HCC en pacientes con hepatitis C crónica F3 después del tratamiento con AADs en la literatura son limitados. Romano et al. informaron una incidencia de HCC en 959 pacientes F3 de 0,46% de pacientes por año, que fueron seguidos durante aproximadamente 18 meses desde el inicio del tratamiento, y en los que el genotipo 4 representaba sólo el 7,5% de los casos. Resultados similares fueron reportados por Sanchez-Azofra et al. en su estudio observacional multicéntrico que incluyó 474 pacientes con HCC con F3 basal que lograron RVS después del tratamiento con AADs con una media de seguimiento de 23,6 meses e informaron una incidencia de HCC de 0,35 % de pacientes por año.

La fortaleza de este trabajo es que es un estudio prospectivo que incluyó una gran cantidad de pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4, no sólo con cirrosis hepática (F4) sino también con fibrosis hepática avanzada (F3), que lograron RVS después de tratamiento con AADs con un media de seguimiento de 2 años.

Este estudio tiene varias limitaciones; primero, la falta de un grupo de control de pacientes no tratados. Sin embargo, dejar a los pacientes sin tratamiento no habría sido ético en un programa actual de detección precoz del HCC. Una segunda limitación fue la ausencia de pacientes que no lograron la RVS, simplemente, porque todos los que presentaban falta de respuesta recibieron un segundo tratamiento o incluso un tercer tratamiento. Tercero, la falta de biopsia hepática para la evaluación de los estadíos de fibrosis hepática. Sin embargo, de acuerdo con las pautas de las sociedades científicas, como AASLD-IDSA, AGA, ALEH y EASL recomiendan el diagnóstico mediante los métodos no invasivos, que han reemplazado la biopsia hepática estándar en la evaluación de los estadíos de fibrosis hepática.

En conclusión, la incidencia de HCC se reduce en los pacientes con hepatitis crónica C genotipo 4 con cirrosis hepática (F4) o bien con fibrosis hepática avanzada (F3) que lograron RVS después del tratamiento con AADs.

Fuente: Journal of Viral Hepatitis

Referencia: Shiha G, Mousa N, Soliman R, NNH Mikhail N, Adel Elbasiony M, Khattab M. Incidence of HCC in chronic hepatitis C patients with advanced hepatic fibrosis who achieved SVR following DAAs: A prospective study. J Viral Hepat. 2020;27:671–679. https://doi.org/10.1111/jvh.13276

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT