Detección precoz no invasiva de cáncer cuatro años antes del diagnóstico mediante un análisis de sangre convencional (biopsia líquida)

06/08/2020 | Artículos científicos

La detección temprana de un cáncer tiene el potencial de reducir su mortalidad, pero una prueba de detección precoz eficaz debe demostrar la detección del cáncer asintomático, años antes del diagnóstico convencional en un estudio longitudinal.

Resumen

En este Estudio Longitudinal de Taizhou (TZL), 123.115 sujetos sanos proporcionaron muestras de plasma para su almacenamiento a largo plazo y luego fueron controlados para detectar la eventual aparición de cáncer. Aquí se presentan los resultados preliminares de PanSeer, mediante un análisis de sangre convencional se realiza una prueba basada en la metilación del ADN del tumor circulante, en muestras de plasma del estudio TZL de 605 individuos asintomáticos, de los cuales 191 fueron diagnosticados de cáncer de estómago, esófago, colorrectal, pulmón o hígado cuatro años después de la extracción de sangre.

También se analizan muestras plasmáticas adicionales de 223 pacientes con cáncer, más 200 tumores primarios y tejidos normales. Se demuestra que PanSeer detecta cinco tipos de cáncer que son relativamente frecuentes en el 88% de pacientes posdiagnóstico, con una especificidad del 96%. También se demuestra que PanSeer detecta el cáncer en el 95% de individuos asintomáticos y que luego fueron diagnosticados, aunque se requieren más estudios longitudinales para confirmar este resultado. Estos resultados muestran que el cáncer puede detectarse de manera no invasiva hasta cuatro años antes del estándar de atención actual.

Introducción

Los cánceres en etapa tardía a menudo carecen de una opción de tratamiento eficaz. Las tasas de supervivencia aumentan significativamente cuando el cáncer se identifica en las primeras etapas, ya que el tumor se puede extirpar quirúrgicamente o tratar con regímenes farmacológicos más leves; la supervivencia promedio de 5 años en la etapa inicial es del 91%, mientras que la supervivencia promedio de 5 años en la etapa tardía es del 26%. Por lo tanto, la detección de tumores en la etapa más temprana posible es de suma importancia para el tratamiento del cáncer. Actualmente, existe un número limitado de pruebas de detección para algunos tipos de cáncer, incluida la colonoscopia, el antígeno prostático específico, la mamografía y la citología del cuello uterino. Sin embargo, la eficacia de algunas pruebas ha sido cuestionada, y muchos pacientes no siguen las pautas médicas para la detección.

Actualmente, la mayoría de los tipos de cáncer carecen de una opción efectiva de detección temprana no invasiva. Es importante destacar que una demostración formal de detección temprana requiere recolectar muestras años antes del diagnóstico convencional de cáncer, lo cual sólo es factible con el seguimiento longitudinal de un gran número de individuos sanos e identificar la fracción pequeña que desarrolla cáncer con el tiempo (tasa de incidencia de cáncer en la población en general).

Recientemente, el ADN tumoral circulante (ADNc) en el plasma sanguíneo se ha convertido en un prometedor biomarcador de cáncer. Se ha demostrado que el ADNc tiene utilidad para la detección no invasiva del cáncer, el tratamiento personalizado del cáncer en etapa tardía y el control del cáncer residual durante y después del tratamiento. Sin embargo, los estudios de detección actuales se han centrado principalmente en detectar el cáncer en pacientes que ya tienen lesiones, aunque algunos estudios han demostrado la detección del cáncer antes de su diagnóstico convencional en algunos tipos de cáncer.

Si bien el ADNc tiene el potencial para un diagnóstico temprano, existen limitaciones que dificultan esta tarea. La cantidad de ADN del cáncer en plasma es limitada, especialmente en las primeras etapas. Esto podría limitar la sensibilidad. Los métodos de detección de las mutaciones del ADNc típicos, pueden ser propensos a errores, lo que lleva a una especificidad reducida. La naturaleza evolutiva del cáncer también se traduce en un enorme número de posibles mutaciones que se deben evaluar para lograr un biomarcador consistente.

Si bien el uso de 5-metilcitosina como biomarcador puede abordar algunas de estas demandas debido a su mayor consistencia en muestras de cáncer, el proceso de conversión del bisulfito utilizado para observar la metilación del ADN daña el ADN. Sería esencial disponer de un método de análisis con una alta tasa de conversión molecular y un conjunto consistente de biomarcadores de cáncer.

Aquí, se describe PanSeer, una prueba de detección de cáncer en un análisis de sangre, y se demuestra la detección temprana del cáncer utilizando un conjunto único de muestras recolectadas como parte del Estudio Longitudinal Taizhou (TZL). PanSeer estudia firmas de metilación específicas del cáncer y muestra la detección temprana de múltiples tipos de cáncer hasta cuatro años antes del diagnóstico convencional en un estudio longitudinal retrospectivo a gran escala.

Debate

En resumen, se demuestra que se pueden detectar cinco tipos de cáncer mediante un análisis de sangre basado en la metilación del ADN hasta cuatro años antes del diagnóstico convencional. El ensayo PanSeer utiliza biomarcadores de metilación en toda su extensión al enfocarse de manera sensible en 10.613 sitios CpG en 477 regiones genómicas y utilizando una puntuación conjunta y simultánea en cientos de regiones genómicas.

El ensayo PanSeer pudo detectar con éxito cinco tipos de cáncer utilizando un conjunto común de marcadores de metilación, independientemente del tejido de origen. Como tal, los genes incluidos en el clasificador LR representan una firma epigenética central común a múltiples tipos de cáncer. Estos genes precisarán más investigaciones en un contexto terapéutico, ya que un cambio en la regulación epigenética de estos genes parece ser un fenómeno común en el desarrollo del cáncer.

Si bien se ha demostrado la detección temprana del cáncer cuatro años antes del diagnóstico convencional, mediante el uso de una cohorte longitudinal, el ensayo PanSeer probablemente no predice pacientes que luego desarrollarán cáncer. En cambio, lo más probable es que con este ensayo se identifique a pacientes que ya tienen crecimientos cancerosos pero que permanecen asintomáticos con los métodos de control y detección actuales; muchos cánceres no causan síntomas hasta fases más avanzadas en el desarrollo de la enfermedad.

La posibilidad de una prueba de detección temprana del cáncer basada en una analítica de sangre se ha investigado recientemente a través de múltiples enfoques, con un consenso reciente en torno a la alta utilidad de la metilación del ADN libre como marcador de cáncer. Cuando se desarrolla una prueba de detección dirigida a una población de alto riesgo o de riesgo promedio, el coste es un factor crítico para garantizar la disponibilidad y adopción de la prueba.

Si bien algunos estudios anteriores han demostrado que la metilación del ADN se puede utilizar para detectar y determinar de forma no invasiva el tejido de origen de un cáncer, estos estudios requirieron el uso de una gran cantidad de marcadores específicos de tejido y una gran cantidad de ADN de manera tal que se requería un gran volumen de sangre, lo cual elevaba el coste de la prueba.

El ensayo PanSeer se desarrolló únicamente para detectar el cáncer, independientemente del tejido de origen, apuntando a un número limitado de regiones genómicas que comúnmente se metilan de manera aberrante en diferentes tipos de cáncer, lo que permite su uso como una posible detección precoz de cáncer, barata y de primera línea. También requiere una cantidad relativamente pequeña de ADN de entrada (un solo tubo de sangre). Por lo tanto, se prevé un contexto clínico en el que PanSeer podría usarse como una prueba de primera línea; cualquier paciente que dé positivo en PanSeer se sometería a un examen de sangre reflejo más costoso y/o con pruebas de imagen de seguimiento para detectar el tejido de origen.

Se deben reconocer varias limitaciones al presente estudio. Primero, aunque el estudio fue longitudinal, el análisis fue retrospectivo e incluyó una proporción equivalente de cáncer y muestras sanas para permitir el desarrollo de un modelo de detección de cáncer preciso; aún no se ha establecido si el ensayo PanSeer mejoraría los resultados de los pacientes y requeriría un estudio prospectivo longitudinal. En segundo lugar, debido al marco temporal de TZL27, las técnicas modernas de preservación del plasma no se utilizaron durante la recolección de muestras, lo cual podría haber originado diversos grados de contaminación del ADN genómico y, en algunos casos, una alta tasa de fracaso de la muestra. Además, sólo 1 ml de plasma estaba disponible para cada muestra.

Es probable que con las extracciones de sangre de 10 ml que se usan típicamente en los protocolos actuales y con mejores técnicas de preservación del plasma, haya más moléculas de ADN de mayor calidad, disponibles para el ensayo y la sensibilidad de detección pueda aumentar aún más. En tercer lugar, el espectro de cánceres observado en la cohorte TZL no coincidía exactamente con los observados en la población general china. Estas diferencias podrían deberse a factores locales (como el estilo de vida, la contaminación o la composición genética). Cuarto, el número total de muestras de cáncer prediagnóstico en este estudio es limitado. Esta limitación es inevitable, ya que la tasa de incidencia de cáncer en una población sana es baja.

Quinto, como se mencionó anteriormente, el ensayo PanSeer fue desarrollado únicamente para detectar cáncer independientemente del tejido de origen, por lo que sería necesario utilizar un panel más amplio que incorpore una gran cantidad de marcadores específicos de tejido para permitir el mapeo de tejido de origen. Sexto, debido a la naturaleza longitudinal de la TZL y al consentimiento otorgado por los pacientes, no se pudieron obtener muestras de tejido de los pacientes prediagnósticos cuando posteriormente fueron diagnosticados; por lo tanto, para garantizar que las señales identificadas se derivan del tejido canceroso, se utilizaron 200 muestras de tejido primario tumoral y normal de muestras biológicas comerciales.

Séptimo, debido a la naturaleza longitudinal y el diseño de la TZL, no se pudo obtener la información completa del estadio del cáncer en todos los pacientes pre-diagnosticados, ya que la base de datos de la TZL sólo rastrea internamente si un paciente fue diagnosticado temprano (I / II) o en etapa tardía (III / IV). Se intentó obtener información sobre el estadio en tantos pacientes como fue posible, y se mencionó por qué la información sobre el estadio no estaba disponible para cada paciente en el que faltaban estos datos. La razón más común para la falta de información sobre la etapa fue que el paciente murió de cáncer poco después del diagnóstico y sin cirugía.

Finalmente, como se discutió anteriormente, algunas regiones genómicas no mostraron patrones consistentes de metilación entre el tejido canceroso y el plasma canceroso. Si bien esto puede deberse a diferencias intrínsecas entre los tipos de muestra, es posible que exista algún factor de confusión no conocido. Se llevaron a cabo análisis adicionales para eliminar la mayor incertidumbre posible pero será necesaria una validación adicional en la detección del cáncer prediagnóstico en un estudio longitudinal grande para confirmar completamente estos resultados.

El ensayo PanSeer proporciona una demostración preliminar de la detección temprana de múltiples tipos de cáncer cuatro años antes del diagnóstico convencional de manera sólida, y sienta las bases para que un análisis de sangre convencional permita la detección temprana del cáncer en personas con un riesgo alto (o con un riesgo promedio en el futuro). Si bien gran parte de la investigación actual sobre el cáncer se centra en el desarrollo de nuevas terapias, los estudios han demostrado que la detección temprana tiene el potencial de reducir tanto el coste del tratamiento como las tasas de mortalidad por cáncer de un modo significativo.

Los cinco tipos de cáncer estudiados aquí representan 261.530 muertes anuales por cáncer en los EEUU y entre 4 y 2,1 millones de muertes anuales por cáncer en China. La detección temprana podría reducir en gran medida las muertes por estas enfermedades. Estudios recientes también han identificado que la detección temprana del cáncer podría reducir los costes de tratamiento del cáncer en 26 mil millones de dólares anuales (y también reducir la pérdida de productividad causada por el cáncer). En el futuro, para establecer completamente la utilidad clínica de PanSeer y validar completamente los resultados de la detección pre-diagnóstica de cáncer, se espera realizar un gran estudio prospectivo de individuos sanos para determinar si la detección de cáncer de manera no invasiva puede reducir eficazmente las muertes por cáncer.

 

Fuente: nature.com

Referencia: Chen, X., Gole, J., Gore, A. et al. Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test. Nature Communications 11, 3475 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17316-z

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

06/08/2020

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