Cumplimiento del objetivo de eliminación del virus de la hepatitis C de la OMS: revisión del tratamiento en pediatría

Se estima que más de 3 millones de pacientes pediátricos en todo el mundo y ~50.000 en los Estados Unidos están infectados con el VHC.

Circunstancias a tener en cuenta

Erradicar el VHC en niños ayuda a prevenir la fibrosis hepática, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular; reduce las manifestaciones extrahepáticas del VHC; mejora la calidad de vida; y aumenta la supervivencia.

Las directrices de 2019 de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado-Enfermedades Infecciosas de América (AASLD-IDSA) recomiendan el tratamiento antiviral de acción directa (AAD) con un régimen aprobado para todos los niños y adolescentes con infección por el VHC a partir de los 3 años.

En este artículo se realiza una revisión descriptiva de los nuevos tratamientos con AADs para la infección por VHC aprobados en la población pediátrica. Ledipasvir / sofosbuvir (LDV / SOF) y sofosbuvir con ribavirina (SOF / RBV) ahora están aprobados para aquellos mayores de 3 años bajo escenarios clínicos específicos. El sofosbuvir / velpatasvir (SOF / VEL) es el único agente pangenotípico aprobado para mayores de 6 años o que pesen más de 17 kg, y el glecaprevir / pibrentasvir (GLE / PIB) está aprobado para los adolescentes más de 12 años o más de 45 kg. Estos regímenes de AADs son bien tolerados y tienen tasas de RVS comparables con los resultados reportados en adultos (cerca del 100%).

La introducción de los AAD ha cambiado significativamente el panorama del tratamiento del VHC en adultos y niños con infección por el VHC y ha aumentado la confianza en que el objetivo de eliminación de la Organización Mundial de la Salud 2030 puede ser alcanzable. Se requieren más estudios para determinar el tratamiento óptimo para los niños con infección por VHC, incluidos el momento, el régimen y la duración. Además, con las aprobaciones pediátricas recientes, se necesitan datos de seguridad a largo plazo.

Introducción

El virus de la hepatitis C (VHC) es un problema mundial de salud pública, con más de 70 millones de personas infectadas con el VHC en 2015 y 400.000 muertes por año en todo el mundo. El VHC es una de las principales causas de carcinoma hepatocelular y no se dispone de una vacuna preventiva. Con la implantación generalizada de los nuevos regímenes de tratamiento oral y bien tolerado para los pacientes con VHC crónico en forma de agentes antivirales de acción directa (AADs) a partir de 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS), ha establecido el ambicioso objetivo de eliminar la hepatitis B y la hepatitis C como amenazas a la salud pública para 2030.

Sin embargo, la incidencia del VHC casi se ha cuadruplicado entre 2010 y 2017, principalmente debido al aumento en el uso de drogas inyectables asociadas con la epidemia de opioides. En consecuencia, ha habido un cambio en la epidemiología de las infecciones por VHC ya que está afectando a la generación del baby boom, la mayoría de las nuevas infecciones por el VHC, se producen ahora en personas nacidas después de 1965, de 20 a 39 años.

Durante la última década, la tasa de infección por el VHC en mujeres en edad fértil y embarazadas ha aumentado, con ~29.000 mujeres en los Estados Unidos con infección por VHC y el número de los bebés que dan a luz cada año, de 2011 a 2014. Se estima que ~1.700 de estos bebés están infectados con VHC, por lo que ha aumentado la prevalencia en niños de 0 a 4 años.

Un reciente modelo de estudio para estimar la prevalencia del VHC entre los niños en 2018 reveló que la prevalencia del VHC en mujeres en edad fértil y embarazadas fue el predictor más fuerte de la prevalencia del VHC en niños de 0 a 4 años. Además, este estudio estimó la carga de infección por VHC en la población pediátrica que se estima en más de 3 millones a nivel mundial y de 50.000 niños en los Estados Unidos.

En un estudio de la base de datos de niños hospitalizados de 2006 a 2012, las tasas de hospitalización de niños con VHC aumentaron en un 37%, y la gran mayoría en edades entre adolescentes y adultos jóvenes de hasta 20 años. Los costes médicos proyectados según el rango de VHC, será de 199 a 336 millones de dólares para niños en la próxima década, con su impacto en la morbilidad, incluido un aumento de 26 veces en el riesgo de muerte relacionada con el hígado al adquirirse en la infancia.

La transmisión vertical representa la mayoría de las infecciones por el VHC en la población pediátrica, con un riesgo de aproximadamente el 5% de las madres con monoinfección por el VHC y aproximadamente el 10% de las madres con coinfección por VIH-VHC. Deben analizarse para detectar la infección por el VHC todos los niños nacidos de mujeres con enfermedades agudas o crónicas en relación con el VHC, así como los hermanos de estos niños con VHC crónico, adquirido verticalmente, si nacen de la misma madre. Para niños de más de 18 meses de edad, se recomienda la prueba anti-VHC; no se recomiendan realizar las pruebas de anticuerpos antes, ya que el anti-VHC materno puede persistir en el suero del lactante durante 18 meses.

Las pruebas con el análisis del RNA del VHC se pueden considerar en el primer año de vida a partir de los 2 meses, pero cuál ha de ser el momento óptimo de tales pruebas no se conoce. No se recomienda la prueba repetitiva del RNA-VHC antes de los 18 meses de edad, aunque los resultados positivos se han de repetir y comprobar después de al menos 12 meses para su confirmación.

Las pautas de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomiendan que los niños que presenten anti-VHC positivo después de los 18 meses de edad se han de someter a un análisis de RNA-VHC después de los 3 años de edad para confirmar la infección crónica por el VHC, ya que podría lograr el aclaramiento viral espontáneo sin tratamiento. El curso natural del VHC es diferente en niños que en adultos.

En los niños, es más probable que la infección por el VHC sea asintomática, el VHC desaparece espontáneamente en los primeros 4 años de vida, en el 25%-40% de los niños infectados. Además en una proporción menor, de niños con infección crónica por el VHC, lo aclaran antes de la edad adulta. El resto progresa a la edad adulta con VHC crónico, muchos de manera asintomática y desconocen su infección, hasta que comienzan a aparecer las manifestaciones del VHC crónico. El aclaramiento viral espontáneo es más probable con casos de genotipo 3, y la probabilidad de viremia persistente y desarrollo de enfermedad hepática en etapa terminal es mayor en niños infectados con genotipo 1a y también en aquellos que han adquirido el VHC verticalmente.

Aunque es poco frecuente, se ha informado que pueden progresar a cirrosis en la infancia. Un gran estudio multicéntrico evaluó a 504 pacientes con anti-VHC+ durante un período de 15 años, el 95% tenían RNA-VHC positivo y en una mayoría (56%) adquirieron el VHC verticalmente. Aunque el 8% lo eliminó espontáneamente, el 1,8% desarrolló cirrosis en 2-9 años.

La infección por el VHC también tiene consecuencias a largo plazo en los niños durante la infancia. Faddan et al. investigaron cómo el VHC impacta la función cognitiva en niños con función hepática normal. En comparación con los controles, los niños con VHC habían empeorado la memoria a corto plazo, el coeficiente intelectual, el vocabulario, la comprensión y el razonamiento visual abstracto. El VHC crónico también se ha asociado con un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos, mientras que se ha demostrado que el tratamiento definitivo mejora la calidad de vida en adolescentes con VHC crónico.

Antes de los AAD, el único régimen de tratamiento aprobado para niños era la combinación de interferón o interferón pegilado y RBV durante 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo del VHC. Este régimen fue mal tolerado debido a efectos adversos, se asoció con tasas de cumplimiento bajas, prolongadas y tuvo tasas relativamente bajas de respuesta virológica sostenida (RVS).

Por lo tanto, los nuevos ensayos clínicos que examinan la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de los AAD en poblaciones pediátricas han cambiado el panorama del tratamiento del VHC en los niños. Las pautas de AASLD-IDSA de 2019 recomiendan el tratamiento con AADs con un régimen aprobado para todos los niños y adolescentes con infección por el VHC mayores de 3 años, ya que se beneficiarán de la terapia antiviral, independientemente de la gravedad de la enfermedad. Hay revisiones limitadas que presentan el tratamiento y el manejo del VHC en la población pediátrica. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue sintetizar los avances recientes en el tratamiento de la infección por el VHC en esta cohorte de pacientes.

Debate

Existen varias opciones de tratamiento para pacientes adultos con infección por el VHC, con AADs orales seguros que se dirigen específicamente al VHC. Por lo tanto, casi todos los pacientes adultos que reciben terapia con AADs han podido lograr la erradicación del VHC. Sin embargo, los niños con infección por el VHC tienen menos opciones de tratamiento, y hasta hace poco, el estándar de atención para las infecciones pediátricas crónicas por el VHC era interferón o interferón pegilado y terapia con RBV durante 24 o 48 semanas, un régimen a base de inyecciones subcutáneas y asociado con efectos secundarios, poca tolerabilidad, así como una eficacia relativamente baja.

Ensayos clínicos recientes han llevado a la expansión aprobada por la FDA a indicaciones pediátricas para LDV / SOF (mayores de 3 años; genotipos 1, 4, 5 y 6), SOF / RBV (mayores de 3 años; genotipos 2 y 3), SOF / VEL (mayores de 6 años o con un peso de más de 17 kg; todos los genotipos) y GLE / PIB (mayores de 12 años o con un peso de más de 45 kg; todos los genotipos). De los siete estudios revisados aquí, sólo tres pacientes no alcanzaron la RVS12, entre todos los pacientes que completaron el tratamiento apropiado (otros no completaron la terapia por razones no virológicas).

En los niños, los AAD demostraron varios beneficios en comparación con las terapias basadas en el interferón: un mejor perfil de seguridad, una menor duración de la terapia (generalmente 8-12 semanas versus al menos 24 semanas) y una ruta de dosificación no invasiva (terapia oral versus visitas recurrentes al hospital e inyecciones subcutáneas).

El tratamiento de la infección pediátrica por el VHC puede tener impactos más inmediatos más allá de los beneficios a largo plazo del tratamiento de la infección crónica por el VHC. El coste de 10 años correlacionado con la infección pediátrica por el VHC se estima en 199-336 millones de dólares, ya que estos pacientes han aumentado su asociación con trastornos del aprendizaje, retrasos en el desarrollo y déficits cognitivos.

La infección crónica por el VHC se ha correlacionado con el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos y en sus padres, con una mejora sostenida posterior después del tratamiento con los AADs. En función de estos beneficios, cuando es clínicamente apropiado, recomendamos AADs en terapia temprana para niños infectados con el VHC. Alternativamente, la terapia antiviral contra el VHC puede retrasarse hasta la edad de 4 años en la espera de que haya un aclaramiento espontáneo.

Es importante tener en cuenta que todos los antivirales, incluidos los AAD, tienen varias contraindicaciones que giran en torno a las interacciones farmacológicas. Las más relevantes para la población pediátrica pueden incluir medicamentos para tratar las convulsiones, en los que todos, excepto el levetiracetam, tienen interacciones farmacológicas con los AADs anti-VHC. Además, puede haber interacciones farmacológicas con productos seleccionados que contienen estrógenos con la combinación GLE / PIB. Existe en Internet la posibilidad de consultar las interacciones farmacológicas mediante una herramienta ideada por la Universidad de Liverpool para que los médicos comprueben fácilmente las interacciones en sus pacientes.

Es necesario hacer una distinción importante con respecto a la ruta de transmisión en la población pediátrica y su implicación en los resultados clínicos. La infección por el VHC de novo entre los lactantes se debe principalmente a la transmisión vertical en contraste con los adolescentes, en los que la infección puede haberse adquirido a través del uso de drogas inyectables. Por lo tanto, el asesoramiento de reducción de riesgos es crítico en los adolescentes para prevenir la transmisión del virus mientras esperan el tratamiento anti-VHC y prevenir el riesgo de reinfección después de lograr una RVS.

Existen pocos estudios publicados que examinen los AADs en la población pediátrica y ninguno con seguimiento a largo plazo. Se requieren estudios futuros sobre los resultados a largo plazo y la calidad de vida relacionada con la salud en niños tratados con AADs. Se necesitan datos adicionales en subpoblaciones pediátricas para protocolos de tratamiento de los pacientes pediátricos con tratamiento previo con AADs, en los pacientes con cirrosis descompensada y en los pacientes con recidiva del VHC después de un trasplante de hígado.

Quedan otros problemas que se deberían investigar como son: una mejor comprensión de la epidemiología y la prevalencia del VHC en los niños, el establecimiento de una campaña sobre el acceso a la detección y al tratamiento dirigida a niños y adolescentes, la evaluación rápida de los regímenes pangenotípicos y la aprobación acelerada de formulaciones pediátricas.

Fuente: Journal of Viral Hepatitis

Referencia: Kim NG, Kullar R, Khalil H, Saab S. Meeting the WHO hepatitis C virus elimination goal: Review of treatment in paediatrics. J Viral Hepat. 2020;27:762–769. https://doi.org/10.1111/jvh.13317

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT