El carcinoma hepatocelular (HCC) que puede desarrollarse en el hígado con esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés) está aumentando a nivel mundial, pero sus características moleculares no están bien definidas.
El objetivo del estudio fue identificar posibles mutaciones y rasgos moleculares únicos que caracterizan los casos de HCC en relación con NASH en comparación con otras etiologías de HCC.
Métodos
Se recogieron 80 muestras de NASH-HCC y 125 de NASH sin tumores en 5 instituciones. Los datos de la matriz de expresión (n = 53 NASH-HCC; n = 74 NASH) y la secuenciación del exoma completo (n = 52 NASH-HCC) se compararon con los HCC asociados a otras etiologías (n = 184). Se analizaron tres modelos de ratón NASH-HCC mediante secuencia de ARN / matriz de expresión (n = 20). El receptor de activina A tipo 2A (ACVR2A) se silenció en células de HCC y se evaluó la proliferación mediante ensayos colorimétricos y de formación de colonias.
Resultados
El perfil mutacional de los tumores NASH-HCC reveló que el promotor TERT (56%), CTNNB1 (28%), TP53 (18%) y ACVR2A (10%) eran los genes mutados con mayor frecuencia. Las tasas de mutación de ACVR2A fueron más altas en NASH-HCC que en otras etiologías de HCC (10% frente a 3% en las otras etiologías). In vitro, el silenciamiento de ACVR2A provocó un aumento significativo en la proliferación celular en células de HCC. Se identificó una nueva firma mutacional (MutSig-NASH-HCC) asociada significativamente con la existencia de NASH-HCC (16% frente al 2% en virus / alcohol-HCC).
El número de mutaciones tumorales fue mayor en los NASH-HCC no asociados a cirrosis que en los hígados cirróticos (1,45 frente a 0,94 mutaciones / megabase). En comparación con otras etiologías de HCC, los HCC-NASH estaban enriquecidos en señalización de ácidos grasos y biliares, estrés oxidativo e inflamación, y presentaban una mayor fracción de tumores de subclase de proliferación Wnt / TGF-b (42% vs 26%) y una menor prevalencia de la subclase CTNNB1. En comparación con otras etiologías, los casos HCC-NASH mostraron una prevalencia significativamente mayor de un campo de cáncer inmunosupresor. En 3 modelos murinos de NASH-HCC, se conservaron las características clave del HCC-asociado a NASH humano.
Conclusiones
Los HCC-NASH muestran características moleculares únicas, detectando tasas más altas de mutaciones de ACVR2A y la presencia de una firma mutacional recientemente identificada.
Resumen general
La prevalencia del carcinoma hepatocelular (HCC) asociado con la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) está aumentando a nivel mundial, pero sus rasgos moleculares no están bien caracterizados. En este estudio, se observaron tasas más altas de mutaciones de ACVR2A (10%), un supresor potencial de tumores, y la presencia de una nueva firma mutacional que caracteriza al HCC relacionado con NASH.
Introducción
El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tipo más común de cáncer de hígado. Los factores de riesgo para el desarrollo de HCC están bien definidos, cirrosis del hígado de cualquier causa: infección por VHB y VHC, abuso de alcohol y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La NAFLD es la causa más común de enfermedad hepática crónica, con una prevalencia mundial del 25% (que varía del 32% en el Medio Oriente al 14% en África y ~25% en los EEUU y Europa), y se está convirtiendo en la causa principal de HCC en los países desarrollados. La NAFLD se produce en ausencia de un consumo significativo de alcohol y varía desde el hígado graso no alcohólico hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), caracterizada por inflamación, lesión de los hepatocitos y acúmulo de grasa en el hígado.
Los análisis genómicos en el HCC, más recientes han revelado vías clave alteradas, como son Wnt / b-catenina, PI3K / Ras y vías del ciclo celular. Se han identificado los genes impulsores del HCC más frecuentes (es decir, TERT, CTNNB1, TP53) y las firmas mutacionales asociadas con factores de riesgo. Sin embargo, estos estudios se realizaron principalmente en HCC relacionado con hepatopatía de causa vírica, mientras que los tumores con NASH subyacente han sido poco estudiados. Varias investigaciones han analizado la relevancia de ciertos parámetros clínicos involucrados en la transición de NASH a NASH con HCC, pero pocos estudios han buscado dilucidar los impulsores moleculares de la hepatocarcinogénesis en el entorno de NASH.
Dichos estudios han identificado: a) variantes genéticas implicadas en la progresión del HCC en pacientes con NASH (es decir, adiponutrina (PNPLA3), TM6SF2); b) factores oncogénicos (es decir, inactivación de la proteína tirosina fosfatasa de las células T (TCPTP), la producción de IL-17A, la sobreexpresión de la escualeno epoxidasa (SQLE); y c) ciertos eventos epigenéticos que reprimen la transcripción de genes relacionados con el metabolismo de la bilis y de los ácidos grasos. Por lo tanto, se requieren estudios moleculares basados en grandes cohortes de HCC que se hayan desarrollado en hígados con NASH, particularmente a la luz de observaciones recientes que sugieren que estos pacientes se benefician menos de la inmunoterapia basada en los inhibidores de puntos que los pacientes con HCC en hepatopatías de origen viral.
En este documento, se presenta un análisis molecular integral realizado en una gran cohorte de HCC-NASH diagnosticados histopatológicamente, identificando: a) tasas más altas de mutaciones en el receptor de activina ACVR2A relacionado con TGF-b (10%) en comparación con el HCC de base viral / o bien de origen alcohólico (3 %); b) una nueva firma mutacional casi exclusiva de NASH-HCC (MutSig-NASH-HCC); c) enriquecimiento de la señalización de bilis y ácidos grasos, estrés oxidativo e inflamación; y d) falta de diferencias moleculares entre el tejido tumoral adyacente en el HCC asociado en hígados con NASH sin cirrosis e hígados con NASH cirróticos.
Debate
Algunos estudios iniciales han descrito la patogenia molecular del HCC principalmente en tumores relacionados con hepatopatía de origen viral, mientras que los HCC asociados a NASH están infrarrepresentados. Por lo tanto, una mejor comprensión de las características moleculares que caracterizan a este tipo de HCC y su comparación con modelos preclínicos de NASH-HCC y HCC humano no NASH es una necesidad en este campo. Además, dado que una publicación reciente sugiere que los pacientes con NASH-HCC se benefician menos de terapias inmunes con los inhibidores de puntos de control inmunológico que aquellos con HCC relacionados con hepatopatía de origen viral, la caracterización molecular extensa de esta etología tumoral es fundamental para optimizar el tipo de inmunoterapia.
En esta publicación, se informa del panorama mutacional de: 1) NASH-HCC, con el promotor TERT (56%), CTNNB1 (28%), TP53 (18%) y ACVR2A (10%), como los genes mutados con mayor frecuencia e identificados con mayor frecuencia. 2) De las tasas de mutaciones de ACVR2A entre los HCC-NASH en comparación con los HCC desarrollados en casos de origen vírico o de HCC asociado al alcohol (10% frente a 3%). 3) El ACVR2A es un receptor de citocina involucrado en la diferenciación y proliferación celular, reportado como mutado en cánceres colorrectales inestables y cuya regulación a la baja se asocia con malos resultados. Los resultados in vitro indican que ACVR2A funciona como un supresor de tumores, como se informó anteriormente en otras neoplasias malignas, una característica que justifica la validación en modelos de HCC en animales.
Por otro lado, se plantea la hipótesis de que el microambiente relacionado con NASH podría ser genotóxico y desencadenar la generación de sustituciones de nucleótidos específicas capturadas como firmas mutacionales. Se identifica un patrón de mutaciones que podría explicarse por una firma mutacional no descrita previamente, MutSig-NASH-HCC, que estaba presente casi exclusivamente en NASH-HCC (16% frente a 2% en HCC virales / alcohólicos). Esta firma se asoció con tumores desarrollados en mujeres, lo que se alinea con el hecho de que se ha informado que las transiciones C >T ocurren con mayor frecuencia en mujeres con HCC.
En términos de clases moleculares, los NASH-HCC se enriquecieron en la clase Wnt / TGF-b y mostraron una prevalencia significativamente menor de la subclase molecular CTNNB1 en comparación con los HCC virales / alcohólicos. Estos hallazgos se correlacionan con un estudio reciente que muestra que los HCC en pacientes con síndrome metabólico se asociaron con la ausencia de mutaciones CTNNB1. Desde la perspectiva de la vía de señalización, se observa que los NASH-HCC se caracterizaban por firmas relacionadas con el metabolismo de la bilis y los ácidos grasos, el estrés oxidativo o la inflamación, todas estas características han sido previamente informadas en los modelos NASH humanos y preclínicos.
Además, los NASH-HCC se enriquecieron en conjuntos de genes relacionados con mTOR (implicados en la biosíntesis de lípidos) y de las mitocondrias (implicados en la biosíntesis de lípidos a través del ciclo del citrato). Finalmente, se informa que las actividades mitocondriales más altas producen concentraciones más altas de ROS y daño subsiguiente del ADN, dos características identificadas también en el presente estudio y reportadas como un paso carcinogénico inicial.
En este estudio, la variante patogénica PNPLA3 en homocigosis fue más prevalente entre los pacientes con NASH-HCC cirrótico (67% frente a 17%), y su prevalencia general fue consistente con la incidencia previamente reportada en pacientes occidentales con HCC relacionado con NAFLD (29 %). Los HCC que muestran la variante homocigótica de PNPLA3 I148M se asociaron fuertemente con firmas de reparación defectuosa del ADN, señalización reducida de TP53 y estrés oxidativo, lo que podría contribuir al desarrollo de carcinogénesis hepática en pacientes con este polimorfismo.
Finalmente, la comparación de la presente cohorte NASH-HCC con 3 modelos murinos distintos de NASH-HCC reveló que duplican de manera integral los rasgos moleculares e inmunes de la NASH-HCC de origen humano y, por lo tanto, son adecuados para realizar estudios preclínicos.
En resumen, el presente estudio proporciona conocimientos novedosos que ayudan a aclarar la patogenia del NASH-HCC e indica que los tumores que surgen en la hepatopatía por NASH están significativamente asociados con la subclase Wnt / TGF-b, presentan una mayor prevalencia del potencial supresor de tumores ACVR2A, y están asociados con una nueva firma mutacional que puede apuntar a impulsores genotóxicos únicos.
Fuente: journal-of-hepatology.eu
Referencia: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
