Dra. Teresa Casanovas, hepátologa, presidenta de ASSCAT (Associació Catalana de Pacients Hepàtics) y coordinadora del Comité Científico de la ELPA (European Liver Patients’ Association).
¿Qué es la CBP?
La Colangitis Biliar Primaria, o CBP, es una enfermedad hepática crónica y progresiva de larga duración que afecta más frecuentemente a mujeres de 35 a 60 años. En hombres es menos frecuente y se estima que afecta a 1 de cada 10 casos. En comparación con las mujeres, los hombres con CBP tienen un peor pronóstico. A pesar de su rareza en hombres, el diagnóstico de CBP debería considerarse si presentan parámetros de colestasis en la analítica.
¿Cuáles son sus causas?
No se conoce la causa de la CBP. Se cree que se debe probablemente a factores autoinmunes (cuando el sistema inmunitario de una persona ataca a su propio organismo), genéticos y/o ambientales. La CBP se puede asociar a otras enfermedades autoinmunes como esclerodermia, tiroiditis, Síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, enfermedad celíaca, etc. Se calcula que el 30% de los pacientes con CBP tiene al menos otra enfermedad autoinmune.
¿Qué lesiones se observan en la biopsia hepática?
Actualmente, no es necesario realizar biopsia hepática para tener el diagnóstico. La lesión histológica se caracteriza por inflamación y destrucción progresiva de los dúctulos biliares o colangiolos, con cicatrización y fibrosis, lo que da lugar a un cuadro clínico de colostasis, por la dificultad de la circulación de la bilis y la persistencia de la inflamación (colangitis). La bilis tiene dos funciones esenciales: digestión y absorción de grasas y eliminación de tóxicos del organismo. Cuando la CBP está en una fase avanzada, la bilis no realiza estas funciones, no puede circular, se produce ictericia (coloración amarillenta de la piel) y los niveles de bilirrubina en sangre están elevados, por encima de 2 a 3 mg / dL o de 34 a 51 µmol / L.
Historia de la Colangitis Biliar Primaria (CBP)
En 2014 la CBP cambió de nombre y de Cirrosis Biliar Primaria (CBP), pasó a llamarse Colangitis Biliar Primaria (CBP). Diversos motivos apoyaron el cambio de nombre, el término “cirrosis” se veía como no apropiado; los pacientes no tenían cirrosis en el momento del diagnóstico y en las últimas décadas y gracias a una detección temprana y al tratamiento específico es raro que desarrollen cirrosis. Además, el diagnóstico de cirrosis es estigmatizante y en muchas culturas se asocia a la ingesta excesiva y dañina de alcohol.
La CBP precisaba una reinterpretación y un grupo internacional de expertos, especialistas en CBP y también grupos de pacientes, recomendaron el cambio de nombre a Colangitis Biliar Primaria (CBP). Colangitis es un nombre más apropiado, puesto que la lesión hepática básica está localizada en los dúctulos biliares, manteniendo el acrónimo CBP.
¿Cómo se diagnóstica la CBP?
El diagnóstico se basa en tres pilares: una analítica de sangre, un aumento de los valores de Fosfatasa Alcalina (FA) y positividad de los Anticuerpos Antimitocondriales (AMA) y una biopsia hepática, donde se aprecian las típicas lesiones de colangitis crónica destructiva no supurativa. Actualmente, si los AMA son positivos, no es necesario hacer la biopsia hepática y se recomienda iniciar el tratamiento aunque la persona esté asintomática.
Evolución en los pacientes con CBP y con AMA negativos
Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son un marcador sensible y específico de la CBP y están presentes en el 90-95% de casos de CBP. Sin embargo, hay poca información sobre los pacientes con AMA negativo. En una revisión retrospectiva de los resultados a largo plazo de los pacientes con AMA negativo, realizada en la Clínica Mayo y publicada en 2016, se concluyó que tenían peor pronóstico en comparación con los pacientes con CBP y AMA positivo. La razón podría ser un diagnóstico más tardío.
¿Cómo se manifiesta la enfermedad?
La CBP tiene dos formas de aparición con o sin síntomas. La forma silente se caracteriza por la presencia de alteraciones analíticas y positividad de los anticuerpos AMA. Se estima que el 60% de los pacientes se hallan asintomáticos en el momento del diagnóstico y que, la mayoría, ya presentan precozmente alteraciones histológicas compatibles con CBP, por lo que se recomienda que si se detectan los AMA positivos y FA elevada, se inicie el tratamiento y se sigan los controles habituales de la enfermedad.
Epidemiología
La incidencia y la prevalencia de la enfermedad han aumentado en los últimos años, probablemente porque la mayoría de los casos se diagnostican en etapas más iniciales y asintomáticas, con una leve alteración analítica o por la presencia de los anticuerpos AMA, durante un examen clínico sistemático, o bien en el proceso diagnóstico de otras enfermedades asociadas. Es más frecuente en Norteamérica y en el norte de Europa.
Historia natural de la enfermedad
Aunque no en todos los casos, la enfermedad puede avanzar desde una inflamación leve de los conductos biliares hasta llegar a la cirrosis. Es muy importante destacar que un elevado porcentaje de pacientes nunca llegará a tener cirrosis, sobre todo en las últimas décadas al disponer de un tratamiento específico que frena la inflamación y la progresión de la fibrosis hepática. La supervivencia en los pacientes diagnosticados precozmente es buena y es comparable a la de la población general de la misma edad y sexo.
¿Cuáles son los marcadores analíticos de rutina para el control de la CBP?
La Fosfatasa Alcalina (FA), la bilirrubina y la albúmina. Es importante conocer cuáles son los valores normales de la analítica y un cambio en estos marcadores traduce un riesgo potencial de progresión de la enfermedad. Un aumento en los niveles de FA indica un flujo de bilis alterado en el hígado. La bilirrubina elevada puede ser un indicador de daño hepático y la disminución de los niveles de albúmina se asocia con el avance de la enfermedad hepática y el déficit de la capacidad de síntesis del hígado.
Evolución clínica, posibles complicaciones
Además de las alteraciones analíticas, los pacientes diagnosticados de CBP pueden desarrollar durante el seguimiento síntomas atribuibles a la CBP, entre los que destacan fatiga/astenia, prurito (picor) y molestias imprecisas en el hipocondrio derecho.
Signos y síntomas de la CBP
Los síntomas que los pacientes con CBP refieren con mayor frecuencia son:
- Fatiga.
- Astenia.
- Cansancio.
- Prurito (picores).
- Ictericia (piel de color amarillento).
La causa de la fatiga en la CBP es desconocida y puede ser muy debilitante. Actualmente no hay tratamientos farmacológicos aceptados para la fatiga, aunque hay investigaciones en curso. Dado que la fatiga es muy común e inespecífica, es importante descartar otras causas de fatiga. La fatiga en la CBP no se relaciona con la gravedad de la enfermedad hepática ni con su pronóstico.
Al igual que la fatiga, la causa del prurito en la CBP no se conoce y no siempre está en relación con la gravedad de la enfermedad hepática. Se dispone de tratamientos farmacológicos para el prurito que funcionan para la mayoría de las personas (ver más adelante en Terapias Estándar).
La ictericia ocurre cuando la CBP está más avanzada y es un factor pronóstico. En ocasiones, se puede revertir con el tratamiento de la CBP, pero algunos pacientes con ictericia requerirán un trasplante de hígado, ya que si la ictericia va en aumento indica el deterioro del funcionalismo hepático.
Tratamiento actual de la CBP. Impacto del tratamiento con Ácido Ursodesoxicólico (Urso)
La introducción del Urso como terapia de primera línea en la CBP ha cambiado la historia natural de la enfermedad, reduciendo la necesidad de trasplante hepático y la mortalidad de los pacientes con CBP, en especial si se administra desde los estadios iniciales, tal y como se ha demostrado en muchos estudios. Pero no todos los pacientes con CBP responden de la misma manera a la terapia con Urso. De hecho, el Urso es eficaz hasta en el 60% de los pacientes. La falta de respuesta bioquímica al tratamiento con Urso implica la administración de terapias de segunda línea.
El ácido ursodesoxicólico, normalmente llamado “Urso”, hoy en día, es el único tratamiento médico de primera línea aprobado para la CBP. Se presenta en cápsulas y la dosis recomendada es de 13-15 mg / kg al día, en dos tomas. El Urso es una sal biliar hidrofílica que permite desinflamar los dúctulos y drenar la bilis del hígado, frenando el progreso de la enfermedad y, a menudo, da como resultado una mejoría de la analítica hepática, en especial de la bilirrubina y de la FA.
Ácido Obeticólico (ocaliva, OCA) tratamiento de 2ª línea
El ácido obeticólico (OCA) fue aprobado y autorizado para la CBP, por las agencias reguladoras FDA (Food & Drugs Administration, EEUU) y la EMA (European Medicines Agency, Europa), en 2016, como terapia de segunda línea. Este tratamiento está indicado cuando un paciente no ha respondido completamente (o es intolerante) al Urso. El ácido obeticólico (OCA) es un derivado sintético de los ácidos biliares y es un potente agonista del receptor farnesoide X (FXR) del receptor nuclear de ácidos biliares, que se expresa en gran medida en el hígado y regula directamente la expresión de transportadores de ácidos biliares, como la bomba excretora de sales biliares canalicular que determina la velocidad de excreción biliar (BSEP, Bile Salt Export Pump). En abril de 2014 se presentaron los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego de fase 3 de OCA, administrando 5 mg o 10 mg, en comparación con placebo, mostrando que con el fármaco se alcanzaba una reducción significativa de la concentración sérica de FA, como biomarcador predictivo de la progresión de la enfermedad. En la práctica actual, se muestra una mejora de los niveles séricos de FA y de bilirrubina total en los pacientes con CBP que tuvieron una respuesta incompleta al Urso o que no lo toleraron, y también se ha observado que puede mejorar la histología hepática.
Tratamientos disponibles para los síntomas y complicaciones asociadas a la CBP
Además del tratamiento específico, que se ha mencionado, deben tratarse los síntomas y las complicaciones de la colestasis crónica. Los fármacos más utilizados para manejar el prurito son: antihistamínicos, resinas de intercambio iónico (como colestiramina), antidepresivos, rifampicina y/o antagonistas opioides, administrados de modo secuencial.
El tratamiento inicial es la Colestiramina y más de la mitad de los pacientes con prurito responden a este tratamiento. Otras líneas de tratamiento incluyen benzofibrato, colestipol, fototerapia, etc.
- Hipercolesterolemia: Algunos pacientes muestran un aumento notable del colesterol en el plasma. Se aconseja tratamiento, preferiblemente con fibratos o estatinas. Es interesante recordar que no se ha demostrado un aumento del riesgo asociado de complicaciones cardiovasculares.
- Osteoporosis: Dado que la CBP aparece con más frecuencia en mujeres posmenopáusicas y que es una enfermedad hepática colestásica, que podría favorecer la osteoporosis, se aconseja controlar la densidad mineral ósea.
Posibles complicaciones en las fases avanzadas de la enfermedad
La CBP se divide en cuatro etapas desde la fase 1 (enfermedad temprana y sin fibrosis hepática significativa), pero si la fibrosis hepática avanzada puede llegar a la fase 4 con cirrosis hepática y complicaciones asociadas: hipertensión portal (ascitis, várices, encefalopatía hepática), mala absorción de grasas y vitaminas liposolubles, depósitos de grasa subcutánea (xantomas), osteoporosis / osteomalacia y/o hepatocarcinoma (HCC). Se aconseja cribado de HCC en la CBP si presenta cirrosis.
¿Por qué a la CBP se la considera una enfermedad rara?
Cumple con los criterios que definen las enfermedades raras. No obstante, es una enfermedad infradiagnosticada y se debería trabajar más a nivel de información sanitaria y de la población general, puesto que su diagnóstico es fácil y actualmente el tratamiento con Urso administrado en las fases iniciales mejora la inflamación hepática y el pronóstico. La prevalencia e incidencia varían geográficamente. Estudios recientes en el Reino Unido sugieren que la prevalencia podría ser de 250 casos por millón de habitantes, o afectar a una de cada 1.000 mujeres mayores de cuarenta años. Se estima que entre el 30-40% de estas mujeres estarían asintomáticas.
Estudios genéticos en la CBP. ¿Es una enfermedad familiar?
Aunque se han publicado casos familiares y se han diagnosticado casos entre hermanos, gemelos, madres e hijas, etc. no hay ninguna evidencia epidemiológica de que la enfermedad sea de tipo hereditario o que esté limitada a ciertos grupos sociales o étnicos. Hoy en día, no es necesario ni aconsejable examinar a familiares de pacientes con CBP, incluso a hijas de pacientes, a menos que tengan síntomas o resultados de análisis que sugieran CBP.
Pronóstico. Factores / modelos pronósticos
Desde la introducción del tratamiento con Urso se ha modificado el curso natural de la enfermedad y se precisan menos trasplantes de hígado (TH) por CBP. Actualmente, la CBP tiene en general una evolución prolongada y benigna, y en los casos con buena respuesta terapéutica, una supervivencia comparable a la población general. Se han realizado estudios para identificar las variables que predicen los resultados, mostrando que la respuesta bioquímica al Urso es una variable pronóstica importante. Se han publicado varias definiciones de respuesta al Urso, pero independientemente de cómo se defina, la supervivencia libre de TH es mucho mejor en los que responden al Urso en comparación con los que no responden. En los distintos modelos pronósticos publicados la bilirrubinemia es la variable con mayor peso para establecer el pronóstico.
Consecuencias del tratamiento con Urso en la supervivencia y cambios en el pronóstico de la CBP en los últimos años
Originalmente, la enfermedad se describió en pacientes con enfermedad avanzada, con colestasis progresiva (ictericia, prurito, xantomas y xantelasmas) y manifestaciones clínicas de hipertensión portal e insuficiencia hepática (mala absorción y cirrosis avanzada con complicaciones). Sin embargo, el patrón de la enfermedad ha cambiado en las últimas décadas y, en la actualidad, la forma de presentación típica es la de una mujer de mediana edad sin síntomas específicos de enfermedad hepática, que refiere astenia o prurito (síntomas poco específicos), que se puede diagnosticar con una analítica hepática completa y determinación de los AMA y, si son positivos, iniciar el tratamiento específico.
Se han publicado guías clínicas para el diagnóstico y el manejo de la CBP con recomendaciones y consensos para la práctica clínica habitual. Además, los pacientes con CBP y sus familiares pueden tener el apoyo e información a través de las asociaciones de pacientes.
En cuanto al diagnóstico diferencial con otras enfermedades hepáticas autoinmunes, como SD de overlap o de solapamiento, el tratamiento se individualiza en cada caso. En los pacientes con la variante de CBP asociada a Hepatitis Autoinmune (HAI) se recomienda añadir corticoides (incluida budesonida).
La CBP y el embarazo
Más del 25% de los pacientes diagnosticados de CBP son mujeres en edad fértil. Empieza a haber publicaciones sobre CBP y embarazo. Este es un tema que aún está en discusión debido a la necesidad de administrar Urso durante el embarazo. Por ello, es importante y se recomienda a las pacientes con CBP o con otras enfermedades colestásicas que sean controladas por equipos multidisciplinares experimentados.
La CBP en España
Se estima que en España existen, aproximadamente, 9.400 pacientes con CBP, con una incidencia anual de entre 0,51 y 3,86 casos / 100.000 habitantes, aunque el margen de error se presupone alto dada la escasez de estudios y la falta de registros. Es importante comentar que el intervalo entre la sospecha y la confirmación diagnóstica puede ser de varios meses.
La CBP y Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS)
La mala calidad de vida referida por algunos pacientes con CBP se relaciona con los síntomas asociados a la enfermedad. Persisten una serie de necesidades no cubiertas en el tratamiento de la enfermedad y para el alivio de los síntomas, añadiendo además la incertidumbre sobre los riesgos individuales a largo plazo. Estas necesidades insatisfechas son mayores entre los pacientes más jóvenes y/o que no responden bien a las terapias de primera línea autorizadas.
La CBP y el Trasplante de Hígado (TH)
Cuando el tratamiento médico no consigue detener el curso de la enfermedad se ha de aconsejar un trasplante de hígado con el que se consiguen unos resultados excelentes, en cuanto a supervivencia y a calidad de vida. No obstante, existen necesidades no cubiertas y algunos pacientes con CBP empeoran durante la lista de espera del TH y no llegan a poder trasplantarse, por lo que se están investigando nuevas terapias. Se ha descrito la posibilidad de reaparición de la CBP en el nuevo hígado. Recientemente se ha reconocido que el tratamiento profiláctico con Urso después del TH previene la recaída de la CBP en el injerto.
Conclusiones sobre la CBP
Con el diagnóstico precoz y el tratamiento actual de la CBP ha mejorado la perspectiva vital de estos pacientes. El diagnóstico y estadificación inicial de la CBP debe basarse, si es posible, en medidas no invasivas, con analítica y pruebas de imagen, FibroScan® y ecografía hepática. Todos los pacientes diagnosticados han recibir Urso como tratamiento de primera línea, y si no responden o no lo toleran, se deben considerar las opciones de segunda línea (OCA o fibratos). La evaluación de la respuesta bioquímica al Urso se realiza típicamente a los 12-24 meses, pero en pacientes con enfermedad grave o sintomática (prurito) la evaluación es más temprana, a los 6 meses de terapia, y los criterios de respuesta son los niveles de FA y de bilirrubina. Los pacientes con una respuesta bioquímica adecuada al Urso pueden mantenerse en monoterapia con Urso. Los pacientes con ictericia (bilirrubina >5 mg / dl) o con cirrosis avanzada (Child-Pugh B-C) deben derivarse a un centro con programa de trasplante de hígado.
Autora: Dra. Teresa Casanovas i Taltavull, hepatóloga, presidenta de la Associació Catalana de Pacients Hepàtics (ASSCAT) y coordinarora del Comité Científico de la ELPA (European Liver Patients’ Association).
Referencia:
EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 145–172.
*Este documento fue presentado en el programa de radio ‘Enfermedades Raras’, que es un programa de radio de Libertad FM, emitido entre las 20h y las 21h horas de cada jueves, y tiene por objetivo informar y concienciar sobre las enfermedades poco frecuentes, patologías que en su conjunto afectan a cerca de 3 millones de españoles y que fue emitido el 17 de septiembre de 2020.
Artículo publicado en la revista asscatinForma nº 25
