{"id":17430,"date":"2020-10-27T09:21:38","date_gmt":"2020-10-27T08:21:38","guid":{"rendered":"https:\/\/asscat-hepatitis.org\/?p=17430"},"modified":"2020-10-27T09:21:38","modified_gmt":"2020-10-27T08:21:38","slug":"descobriment-del-virus-de-lhepatitis-c-vhc-eliminacio-de-lhepatitis-post-transfusional-i-arribada-del-tractament-curatiu-del-vhc-que-ha-canviat-el-panorama-de-milions-de-persones","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/asscat-hepatitis.org\/ca\/descobriment-del-virus-de-lhepatitis-c-vhc-eliminacio-de-lhepatitis-post-transfusional-i-arribada-del-tractament-curatiu-del-vhc-que-ha-canviat-el-panorama-de-milions-de-persones\/","title":{"rendered":"Descobriment del Virus de l\u2019hepatitis C (VHC), eliminaci\u00f3 de l\u2019hepatitis post-transfusional i arribada del tractament curatiu del VHC que ha canviat el panorama de milions de persones"},"content":{"rendered":"

Aqu\u00ed presentem la traducci\u00f3 d\u2019un article de Harvey Alter, un dels premiats, que el va escriure en primera persona i va publicar a Nature<\/em> el 2000, explicant les seves investigacions des dels anys 60 del segle XX.<\/h3>\n

La hist\u00f2ria que ha merescut el Premi Nobel de Medicina el 2020.<\/p>\n

Una perspectiva de 30 anys sobre la casi eradicaci\u00f3 de l\u2019hepatitis post-transfusional.<\/p>\n

La hist\u00f2ria que relatar\u00e9 aqu\u00ed rastreja l\u2019eradicaci\u00f3 gaireb\u00e9 del total de l\u2019hepatitis associada a transfusions al llarg de tres d\u00e8cades. Potser jo s\u00f3c el fil que uneix aquests esdeveniments, per\u00f2 la hist\u00f2ria ha estat teixida per molts col\u00b7laboradors que van jugar papers essencials i per l\u2019ambient propici del programa intramurs dels Instituts Nacionals de Salut (NIH, en les seves sigles en angl\u00e8s) que va propiciar aquestes investigacions cl\u00edniques.<\/p>\n

La hist\u00f2ria i la meva carrera investigadora van comen\u00e7ar a principis de la d\u00e8cada del 1960 quan, com a Associat Cl\u00ednic dels NIH, vaig investigar les causes no cel\u00b7lulars de les reaccions febrils a les transfusions mitjan\u00e7ant la detecci\u00f3 d\u2019anticossos contra les prote\u00efnes del s\u00e8rum en pacients amb m\u00faltiples transfusions mitjan\u00e7ant difusi\u00f3 en gel d\u2019agar. Les planxes d\u2019Ouchterlony estaven apilades a la meva taula de laboratori, com estan avui els manuscrits no llegits. Un dia, Richard Aster em va dir que havia escoltat una interessant confer\u00e8ncia de Baruch Blumberg, qui estava usant una metodologia similar per investigar els polimorfismes de prote\u00efnes. Vaig parlar amb Blumberg i vaig comen\u00e7ar una col\u00b7laboraci\u00f3 que en un any va descobrir una inusual l\u00ednia de precipitina resultant de la reacci\u00f3 entre els s\u00e8rums d\u2019un pacient amb hemof\u00edlia i un aborigen australi\u00e0. La l\u00ednia era at\u00edpica ja que es va tintar nom\u00e9s d\u00e8bilment amb tints lip\u00eddics, en contrast amb els polimorfismes de lipoprote\u00efnes que s\u2019estaven estudiant llavors. Degut a que es va tintar de vermell amb la contratinci\u00f3 d\u2019azocarm\u00ed, inicialment el vam anomenar antigen vermell, despr\u00e9s vam debatre anomenar-lo Bethesda i finalment el vam anomenar antigen Austr\u00e0lia<\/strong>, segons la nomenclatura en evoluci\u00f3 pels nous descobriments d\u2019hemoglobina.<\/p>\n

Investigacions posteriors van mostrar que la prevalen\u00e7a de l\u2019antigen Austr\u00e0lia<\/strong> \u00e9s nom\u00e9s del 0,1% en la poblaci\u00f3 de donants, per\u00f2 molt alta (10%) en pacients amb leuc\u00e8mia. La primera publicaci\u00f3 sobre l\u2019antigen Austr\u00e0lia, va citar en el titulo aquesta associaci\u00f3 amb la leuc\u00e8mia. Vam considerar que l\u2019antigen podria ser un component del virus de la leuc\u00e8mia, teoria que es va contemplar fa anys. En retrospectiva, l\u2019antigen simplement va reflectir l\u2019alta exposici\u00f3 a la transfusi\u00f3 i l\u2019estat immunodeprimit d\u2019aquests pacients. La meva primera publicaci\u00f3 inicial va ser la caracteritzaci\u00f3 biof\u00edsica de l\u2019antigen Austr\u00e0lia.<\/p>\n

El 1964, vaig deixar els NIH per completar la meva formaci\u00f3 en medicina interna i hematologia, i Blumberg es va traslladar a l\u2019Institut d\u2019Investigaci\u00f3 del C\u00e0ncer a Filad\u00e8lfia, on va continuar insistint en la import\u00e0ncia de seguir les investigacions sobre l\u2019antigen Austr\u00e0lia. Tant la bona sort com la ci\u00e8ncia van portar, el 1968, a la vinculaci\u00f3 d\u2019aquest antigen amb l\u2019hepatitis v\u00edrica, un vincle que va transformar l\u2019estudi i el diagn\u00f2stic de l\u2019hepatitis, va protegir el subministrament de sang, va conduir a una vacuna contra l\u2019hepatitis B i va culminar amb el Premi<\/strong> Nobel<\/strong> en Medicina el 1976 per B. Blumberg pels seus descobriments sobre \u201cl\u2019origen i disseminaci\u00f3 de malalties infeccioses\u201d.<\/p>\n

Vaig tornar als NIH el 1969 per investigar les causes i la prevenci\u00f3 de l\u2019hepatitis post-transfusional i realitzar investigacions cl\u00edniques de l\u2019hepatitis B i els seus ant\u00edgens associats. No tenia ni idea que aix\u00f2 seria un esfor\u00e7 per a tota la vida. La meva primera funci\u00f3 va ser continuar i ampliar els estudis prospectius de l\u2019hepatitis post-transfusional iniciats per John Walsh, Bob Purcell, Paul Holland i Paul Schmidt. Walsh i els seus col\u00b7legues ja havien demostrat l\u2019elevat risc d\u2019hepatitis lligat a la transfusi\u00f3 de sang i, en particular, el risc associat als donants remunerats.<\/p>\n

El 1970, Holland, Schmidt i jo, en una reuni\u00f3 encara memorable que m\u00e9s tard influiria en la pol\u00edtica nacional per a les transfusions de sang, vam decidir que no es podia tolerar l\u2019\u00fas continu de donants pagats i tamb\u00e9 vam concloure que haur\u00edem d\u2019introduir la detecci\u00f3 de donants de cara al futur; despr\u00e9s anomenat l\u2019antigen associat a l\u2019hepatitis. Despr\u00e9s vaig fer simult\u00e0niament una an\u00e0lisi retrospectiva que va demostrar el valor de realitzar la prova de l\u2019antigen de l\u2019hepatitis B en els donants i vaig iniciar un nou estudi prospectiu per avaluar l\u2019efecte d\u2019aquest canvi en l\u2019acceptaci\u00f3 de donants.<\/strong> El resultat va ser substancial: la incid\u00e8ncia d\u2019hepatitis entre els pacients sotmesos a cirurgia a cor obert va disminuir del 33% al 9,7%.<\/p>\n

Vam calcular que el principal determinant d\u2019aquesta reducci\u00f3 de prop del 70% va ser l\u2019exclusi\u00f3 de donants remunerats. De fet, les proves retrospectives dels marcadors del virus de l\u2019hepatitis B (VHB) van mostrar que nom\u00e9s el 20% de les hepatitis diagnosticades abans de la detecci\u00f3 d\u2019ant\u00edgens estaven relacionades amb el VHB. Per tant, amb aix\u00f2 es va avan\u00e7ar en el reconeixement de l\u2019hepatitis no B associada a transfusions. Les proves per diagnosticar l\u2019antigen de l\u2019hepatitis B en els donants, van portar a que la transmissi\u00f3 de l\u2019hepatitis B fos gaireb\u00e9 zero el 1977.<\/p>\n

El 1973, Steve Feinstone, que tenia la tasca d\u2019examinar mostres de femtes (aig\u00fces fecals) a l\u2019edifici 7 dels NIH, va emprar microsc\u00f2pia electr\u00f2nica immunit\u00e0ria per descobrir el virus de l\u2019hepatitis A, en col\u00b7laboraci\u00f3 amb Al Kapikian i Bob Purcell. Immediatament a l\u2019aprofundir en les nostres investigacions en els casos d\u2019hepatitis no B, ens va sorprendre descobrir que ni un sol cas es devia al virus de l\u2019hepatitis A<\/strong>. En una incursi\u00f3 menys que brillant en la nomenclatura, designem aquests casos d\u2019hepatitis no A, no B (NANB)<\/strong>. Bob Purcell, en particular, va considerar que no s\u2019hauria d\u2019anomenar a l\u2019agent virus de l\u2019hepatitis C fins que no s\u2018hagu\u00e9s provat la seva transmissibilitat i fins que no s\u2019haguessin establert el nombre d\u2019agents que podrien estar involucrats. En el nostre optimisme, no vam sospitar que la designaci\u00f3 no A, no B persistiria durant 15 anys abans que pogu\u00e9s definir-se la seva etiologia espec\u00edfica.<\/strong><\/p>\n

El 1975, mentre continuaven els estudis prospectius, la meva atenci\u00f3 es va centrar en provar la transmissi\u00f3 de l\u2019hepatitis NANB en el model de ximpanz\u00e9<\/strong>. Els primers intents de transmissi\u00f3 de ximpanz\u00e9s havien fracassat, per\u00f2 pensant amb l\u00f2gica, vaig raonar que es podrien usar mostres dels nostres estudis prospectius, amb in\u00f2culs en volums equivalents a les transfusions de sang en humans. Vam aconseguir l\u2019\u00e8xit el nostre primer intent, ja que cinc dels cinc ximpanz\u00e9s van desenvolupar augments de l\u2019alanina aminotransferasa (ALT) en els intervals apropiats despr\u00e9s de la inoculaci\u00f3. <\/strong>M\u00e9s tard vam poder utilitzar aquest mateix enfocament i assolir la primera transmissi\u00f3 animal experimental del virus de la immunodefici\u00e8ncia humana (VIH). En abs\u00e8ncia d\u2019un sistema de cultiu de teixits, una part\u00edcula observada o un assaig serol\u00f2gic, la disponibilitat d\u2019un model animal era essencial per seguir estudiant l\u2019agent NANB. Al llarg d\u2019aquests estudis prospectius, el meu principal col\u00b7laborador va ser Bob Purcell de l\u2019Institut Nacional d\u2019Al\u00b7l\u00e8rgies i Malalties Infeccioses, qui va proporcionar el bra\u00e7 d\u2019investigaci\u00f3 b\u00e0sica necess\u00e0ria per impulsar les investigacions del NANB. D\u2019entre els 50 casos d\u2019hepatitis NANB identificats en aquell moment, vaig seleccionar un pacient (H) que tenia una hepatitis NANB aguda particularment greu i del qual hav\u00edem obtingut unitats d\u2019af\u00e8resis mentre els seus nivells d\u2019ALT estaven augmentant.<\/p>\n

Purcell va establir una s\u00e8rie de titulaci\u00f3 del plasma H i despr\u00e9s va realitzar estudis d\u2019infectivitat al ximpanz\u00e9. H tenia un t\u00edtol d\u2019infectivitat de 106,5 CID50 <\/sub>\/ ml (dosis infeccioses de ximpanz\u00e9), el que ens va permetre despr\u00e9s realitzar una s\u00e8rie de manipulacions del virus i provar el seu efecte sobre la infectivitat. Aquests estudis de Feinstone, He i d\u2019altres van demostrar que l\u2019agent NANB era sensible al cloroform i tenia menys de 30 nm de di\u00e0metre, segons estudis amb filtres. Per tant, l\u2019agent de l\u2019hepatitis NANB semblava ser petit, embolicat en l\u00edpids, transmissible per sang i responsable de la majoria dels casos d\u2019hepatitis associada a transfusions que encara es produ\u00efen. Posteriorment, Patrizia Farci de la Universitat de Cagliari, en col\u00b7laboraci\u00f3 amb Purcell i jo, vam fer una s\u00e8rie d\u2019estudis amb ximpanz\u00e9s en els quals va barrejar s\u00e8rum de fase cr\u00f2nica del pacient H amb l\u2019in\u00f2cul infecci\u00f3s de fase aguda i va estudiar la infectivitat de la barreja en el model de ximpanz\u00e9. Aquests estudis van fer la important observaci\u00f3 que es desenvolupen anticossos neutralitzants contra el virus de l\u2019hepatitis C (VHC), per\u00f2 s\u00f3n molt espec\u00edfics de la soca i, en la majoria dels casos, incapa\u00e7os de prevenir l\u2019aparici\u00f3 de variants virals que condueixen a una infecci\u00f3 persistent.<\/p>\n

A mesura que es realitzaven aquests estudis virol\u00f2gics i immunol\u00f2gics a finals de la d\u00e8cada del 1970 i principis de la del 1980, el meu objectiu principal era definir les conseq\u00fc\u00e8ncies cl\u00edniques de la infecci\u00f3 pel virus NANB i establir un assaig serol\u00f2gic per fer a les an\u00e0lisis de sang. El primer va resultar m\u00e9s f\u00e0cil que el segon. L\u2019entitat NANB hepatitis inicialment es va trobar amb un escepticisme considerable, i alguns creien que nom\u00e9s causava una transaminitis irrellevant, perqu\u00e8 s\u2019havia reconegut la malaltia cl\u00ednica en pocs pacients. No obstant, a mesura que fem monitoratge als pacients a llarg termini i vam realitzar bi\u00f2psies de fetge en col\u00b7laboraci\u00f3 amb Jay Hoofnagle i el Servei d\u2019Hepatologia dels NIH, es va fer evident que la majoria dels pacients infectats amb NANB tenien evid\u00e8ncia bioqu\u00edmica d\u2019hepatitis cr\u00f2nica, i que el 20% havia progressada a cirrosi en el transcurs d\u2019una a dues d\u00e8cades.<\/p>\n

Posteriorment, despr\u00e9s del descobriment del VHC, vam ampliar aquests estudis d\u2019hist\u00f2ria natural tant en donants asimptom\u00e0tics com en receptors de transfusions, aquests \u00faltims en col\u00b7laboraci\u00f3 amb Leonard Seeff, i vam confirmar que entre el 20% i el 30% de les persones infectades pel VHC presentaven resultats histol\u00f2gics greus. Tanmateix, i tamb\u00e9 va ser important, aquests estudis van mostrar que prop del 20% de les persones infectades pel VHC experimentaven una recuperaci\u00f3 espont\u00e0nia i que en la majoria tenia un curso indolent, potser no progressiu. En col\u00b7laboraci\u00f3 amb Farci i Purcell, tamb\u00e9 vam poder demostrar la diversitat viral (\u201ccuasiespecies\u201d) de la infecci\u00f3 per VHC i que el grau de diversitat en la fase aguda de la malaltia predeia si es produiria una infecci\u00f3 cr\u00f2nica.<\/p>\n

Els estudis histol\u00f2gics que van documentar la progressi\u00f3 a la cirrosi van fer que fos encara m\u00e9s imperatiu desenvolupar una anal\u00edtica de sang. A la d\u00e8cada del 1978 al 1988, vam intentar totes les variacions dels diversos enfocaments serol\u00f2gics pel desenvolupament de possibles assajos. Malgrat emprar mostres \u201caltament infeccioses\u201d, s\u00e8rums \u201csuposadament convalescents\u201d, gammaglobulines purificades i els m\u00e8todes de radioimmunoassaig m\u00e9s sensibles, no vam poder desenvolupar una prova serol\u00f2gica espec\u00edfica per aquest agent esquiu. En abs\u00e8ncia d\u2019un assaig espec\u00edfic, vam buscar marcadors \u201csubstituts\u201d que poguessin identificar als portadors del NANB.<\/p>\n

L\u2019enfocament m\u00e9s l\u00f2gic va ser mesurar ALT. Encara que una an\u00e0lisi retrospectiva de les mostres prospectives de les quals dispos\u00e0vem, va mostrar que els augments d\u2019ALT en el donant es correlacionaven amb la transmissi\u00f3 de l\u2019hepatitis, per\u00f2 no vam poder demostrar l\u2019efic\u00e0cia d\u2019aquest assaig \u201csubstitut\u201d en un estudi prospectiu posterior. despr\u00e9s vam buscar altres mesures de possible selecci\u00f3 dels donants i vam raonar que els donants que havien estat exposats al VHB tamb\u00e9 podrien tenir m\u00e9s probabilitats d\u2019haver estat exposats a NANB; Era probable que aquests donants s\u2019hagin recuperat de la infecci\u00f3 per VHB i hagin passat la prova de detecci\u00f3 de donants, per\u00f2 podrien ser portadors persistents de NANB. Per tant, vam emprar anticossos contra l\u2019antigen del nucli de l\u2019hepatitis B (anti-HBc) com \u00edndex d\u2019una infecci\u00f3 anterior per VHB, i vam demostrar en una an\u00e0lisi retrospectiva de la nostra cohort que els donants amb anticossos contra el HBc + tenien quatre cops m\u00e9s probabilitats de transmetre una hepatitis NANB i que la seva exclusi\u00f3 podria prevenir el 30% d\u2019aquestes transmissions.<\/strong><\/p>\n

Aquestes dades i les d\u2019un estudi col\u00b7laboratiu multic\u00e8ntric de virus transmesos per transfusi\u00f3 van conv\u00e8ncer a les principals organitzacions de sang d\u2019implementar proves d\u2019anticossos anti-HBc i ALT en el cribratge rutinari de donants el 1987. Era dif\u00edcil mesurar l\u2019efecte espec\u00edfic d\u2019aquests \u2018substituts\u2019 com diu perqu\u00e8 havia sorgit l\u2019amena\u00e7a de la sida associada a les transfusions i els assajos \u201csubstituts\u201d es van introduir juntament amb un interrogatori m\u00e9s intensiu dels donants sobre el comportament d\u2019alt risc i mitjan\u00e7ant un menor \u00fas de sang al\u00b7log\u00e8nica. No obstant, vam poder demostrar que aquestes mesures combinades van servir per disminuir la incid\u00e8ncia d\u2019hepatitis al 4,5% el 1989. <\/strong>Els esfor\u00e7os per desenvolupar un assaig espec\u00edfic per detectar el NANB van continuar durant la d\u00e8cada del 1980, tot i que l\u2019esfor\u00e7 principal de Chiron es va mantenir ocult.<\/p>\n

Durant aquest temps, havia desenvolupat un panel de s\u00e8rums que consistia en mostres codificades duplicades que havien demostrat ser infeccioses al ximpanz\u00e9 o no infeccioses en humans. El 1989, molts laboratoris diferents van afirmar haver desenvolupat un assaig NANB i van demanar provar el panel. Cap va poder desxifrar el codi i just en aquell moment, vaig rebre una trucada de George Kuo del laboratori Chiron, dient que ells tamb\u00e9 creien que tenien un assaig per a la detecci\u00f3 del NANB. Li vaig enviar a George les restes del panel de s\u00e8rums ara minvant i en uns dies vaig rebre els seus resultats seguits de diverses trucades ansioses preguntant-me si ja havia desxifrat el codi. Quan ho vaig fer, em vaig emocionar al descobrir que Chiron havia detectat tot menys dos dels s\u00e8rums infecciosos i havia trobat correctament que tots els s\u00e8rum no infecciosos eren negatius. A m\u00e9s, les dues mostres que van passar per alt eren s\u00e8rums de fase aguda, i les mostres posteriors d\u2019aquests mateixos pacients van demostrar ser positives pel que Chiron a partir de llavors va anomenar virus de l\u2019hepatitis C. Michael Houghton va descriure m\u00e9s endavant tots els esdeveniments que van precedir a aquest descobriment<\/strong>.<\/p>\n

Utilitzant l\u2019assaig recentment desenvolupat per anticossos contra el VHC, van aprofundir novament en l\u2019estudi de les nostres mostres i vam poder mostrar r\u00e0pidament que el 88% dels casos d\u2019hepatitis NANB es van sero-convertir per anticossos contra el VHC, que el desenvolupament d\u2019anticossos estava en relaci\u00f3 temporal amb el curs de l\u2019hepatitis i que els pacients infectats podrien estar vinculats a donants infectats. Per tant, el 1990 estava clar que el VHC era el principal agent de l\u2019hepatitis NANB i es va iniciar el cribratge universal de donants<\/strong>. Vam establir un nou estudi prospectiu per mesurar l\u2019efecte d\u2019aquestes proves i definir l\u2019abast de l\u2019hepatitis residual no relacionada amb el VHB o el VHC. L\u2019assaig de primera generaci\u00f3 d\u2019anticossos contra el VHC va donar com a resultat una disminuci\u00f3 addicional del 70% en la incid\u00e8ncia d\u2019hepatitis post-transfusi\u00f3, fins a una taxa residual de l\u20191,5%, i un assaig de segona generaci\u00f3 m\u00e9s sensible, introdu\u00eft el 1992, gaireb\u00e9 va eliminar la transmissi\u00f3 del VHC. Tot i que el model matem\u00e0tic indica que la sang analitzada amb anticossos encara podria transmetre el VHC entre 1:100.000 a 1:200.000 dels receptors, la disminuci\u00f3 observada del 33% el 1970 a gaireb\u00e9 zero el 1997 \u00e9s un testimoni de l\u2019efic\u00e0cia acumulada d\u2019una s\u00e8rie de proves de detecci\u00f3 de donants intervencions basades en proves<\/strong>. Les proves d\u2019\u00e0cids nucleics virals dels donants i les tecnologies millorades d\u2019inactivaci\u00f3 viral van portar molt aviat a la disminuci\u00f3 de la transmissi\u00f3 del virus de l\u2019hepatitis i de la immunodefici\u00e8ncia humana de gaireb\u00e9 zero a zero absolut. Ara estic buscant una altra l\u00ednia de treball.<\/p>\n

El virus de l\u2019hepatitis C: Un nou paradigma per a la identificaci\u00f3 i el control de les malalties infeccioses<\/h3>\n

Identificaci\u00f3 del virus de l\u2019hepatitis C<\/h3>\n

El problema de l\u2019hepatitis no A, no B (NANB) va sorgir el 1975, despr\u00e9s que es desenvolupessin les proves serol\u00f2gics pel virus de l\u2019hepatitis A (VHA) i el virus de l\u2019hepatitis B (VHB). Llavors es va fer evident que la majoria dels casos d\u2019hepatitis despr\u00e9s de la transfusi\u00f3 no se devien ni al VHA ni al VHB, i que el risc d\u2019hepatitis NANB despr\u00e9s de les transfusions de sang era tan alt com el 10% o fins i tot major. M\u00e9s tard, tamb\u00e9 es va fer evident que l\u2019hepatitis NANB es presentava amb freq\u00fc\u00e8ncia en forma d\u2019infeccions espor\u00e0diques adquirides a la comunitat. Va seguir un per\u00edode frustrant de 13 anys, en el qual els m\u00e8todes utilitzats amb \u00e8xit per identificar el VHA i el VHB no van donar com a resultat la identificaci\u00f3 molecular de l\u2019agent o agents etiol\u00f2gics de l\u2019hepatitis NANB. No es va identificar cap antigen, antic\u00f2s o sistema de cultiu cel\u00b7lular espec\u00edfic de l\u2019hepatitis NANB, i aquesta manca d\u2019un \u201ccontrol\u201d molecular va limitar el progr\u00e9s en la identificaci\u00f3 dels agents causants de l\u2019hepatitis NANB. No obstant, es va aprofitar un model de ximpanz\u00e9 desenvolupat amb \u00e8xit per diversos grups per demostrar que un agent antihepatitis NANB indu\u00efa t\u00fabuls membranosos caracter\u00edstics dins de la ret\u00edcula endopl\u00e0smica dels hepat\u00f2cits de ximpanz\u00e9 infectats. Conegut com l\u2019agent formador de t\u00fabuls, m\u00e9s tard es va demostrar que era filtrable i que perdia la infectivitat despr\u00e9s del tractament amb dissolvents org\u00e0nics, d\u2019acord amb qu\u00e8 era un virus embolicat en l\u00edpids, possiblement un virus similar a la toga o al flavi. Altres dades van donar suport a l\u2019exist\u00e8ncia d\u2019un agent d\u2019hepatitis NANB similar al VHB, aix\u00ed com un virus d\u2019hepatitis NANB resistent al cloroform (sense embolcall) i possiblement altres agents d\u2019hepatitis NANB.<\/p>\n

Finalment, el que va resultar ser la forma principal d\u2019hepatitis NANB transmesa per via parenteral es va identificar utilitzant un m\u00e8tode d\u2019immunocribratge \u201ccec\u201d aplicat a seroteques d\u2019ADNc de \u03bbgt11 recombinant preparades a partir d\u2019ARN total i ADN extret de plasma infecci\u00f3s de ximpanz\u00e9.<\/p>\n

El genoma de l\u2019ARN tamb\u00e9 codificava una poliprote\u00efna gran d\u2019aproximadament 3.000 amino\u00e0cids que tenia una identitat de seq\u00fc\u00e8ncia prim\u00e0ria distant amb membres de la fam\u00edlia Flaviviridae. Per tant, el VHC es va identificar mitjan\u00e7ant la clonaci\u00f3 molecular directa del seu genoma en la relativa abs\u00e8ncia de coneixement sobre la naturalesa de l\u2019agent infecci\u00f3s i la resposta immune. Aquest m\u00e8tode \u201ccec\u201d podria ser \u00fatil en el futur per descobrir altres agents infecciosos desconeguts implicats en malalties. La identificaci\u00f3 molecular del VHC va ser la culminaci\u00f3 d\u2019un esfor\u00e7 d\u2019equip que va durar 7 anys, durant els quals es van examinar centenars de milions de clons d\u2019ADNc bacteri\u00e0 per detectar un origen d\u2019hepatitis NANB putatiu utilitzant molts enfocaments diferents<\/strong>. L\u2019enfocament exit\u00f3s va involucrar a Qui-Lim Choo al meu laboratori a Chiron i als laboratoris de George Kuo (Chiron) i Daniel Bradley (CDC). Accepto el premi en nom d\u2019aquests col\u00b7laboradors.<\/p>\n

Propietats del VHC<\/h3>\n

Ara que es sap que contenen un genoma d\u2019ARN molt variable, els VHC constitueixen un g\u00e8nere gran (el g\u00e8nere hepacivirus) dins de la fam\u00edlia Flaviviridae. Fins ara s\u2019han distingit sis genotips b\u00e0sics, amb m\u00e9s de 100 subtipus filogen\u00e8ticament diferents. En qualsevol moment, el genoma viral existeix com una quasiesp\u00e8cie complexa. El genoma de l\u2019ARN cont\u00e9 un lloc d\u2019entrada del ribosoma intern a l\u2019extrem 5\u2019 conservat que \u00e9s responsable d\u2019iniciar la traducci\u00f3 de la poliprote\u00efna gran. Aquest \u00faltim s\u2019escindeix i post-traduccionalment en almenys tres prote\u00efnes estructurals o viri\u00f2niques i set suposades prote\u00efnes no estructurals involucrades en la replicaci\u00f3 del virus. El terme 3 ‘del genoma de l\u2019ARN est\u00e0 format per una regi\u00f3 variable, un tracte de polipirimidina i una estructura secund\u00e0ria de tall-assa molt conservada. Existeixen regions hipervariables dins del gran domini de glicoprote\u00efna gpE2 que poden estar sota selecci\u00f3 immune. El virus C no creix efica\u00e7ment en cultiu cel\u00b7lular o a partir de fetge o sang infectats i, per tant, encara no s\u2019ha caracteritzat morfol\u00f2gica o bioqu\u00edmicament.<\/strong><\/p>\n

Serodiagn\u00f2stic<\/h3>\n

La clonaci\u00f3 molecular del genoma del VHC va conduir a la disponibilitat de molts ant\u00edgens pel diagn\u00f2stic del VHC. George Kuo els va purificar i va desenvolupar nombroses proves d\u2019EIA experimentals que detecten anticossos contra el VHC. Aquest treball intensiu va permetre la selecci\u00f3 d\u2019ep\u00edtops immunodominants \u00f2ptims per a la seva inclusi\u00f3 en una s\u00e8rie de proves de detecci\u00f3 i diagn\u00f2stic de sang sensibles i espec\u00edfiques per a la infecci\u00f3 per VHC; els quals es van emprar per examinar als donants de sang a partir del 1990, aquestes an\u00e0lisis han portat a gaireb\u00e9 la desaparici\u00f3 de l\u2019hepatitis C associada a la transfusi\u00f3. Des de la implantaci\u00f3 d\u2019aquestes proves, nom\u00e9s als EUA s\u2019han previngut almenys 40.000 infeccions cada any<\/strong>. Aquestes proves tamb\u00e9 han estat de gran utilitat en el diagn\u00f2stic de pacients amb hepatitis i en el seu tractament cl\u00ednic, i en l\u2019atribuci\u00f3 de malalties hep\u00e0tiques i extrahep\u00e0tiques a la infecci\u00f3 per VHC. L\u2019hepatitis cr\u00f2nica, la cirrosi hep\u00e0tica, el carcinoma hepatocel\u00b7lular, la crioglobulin\u00e8mia i la porf\u00edria cut\u00e0nia s\u00f3n seq\u00fceles cl\u00edniques potencials ben establertes de la infecci\u00f3 cr\u00f2nica per VHC. Altres malalties, com el liquen pla oral, la s\u00edndrome de Sj\u00f6gren i el limfoma no Hodgkin, tamb\u00e9 s\u2019han relacionat amb la infecci\u00f3 pel VHC. Encara que la majoria de les persones infectades amb el VHC tenen pocs s\u00edmptomes cl\u00ednics i no progressaran a un estat de malaltia greu, un subgrup pot patir una malaltia hep\u00e0tica progressiva en la qual, sovint durant d\u00e8cades, l\u2019hepatitis cr\u00f2nica evoluciona a cirrosi hep\u00e0tica i a carcinoma hepatocel\u00b7lular (HCC). Tamb\u00e9 poden tenir lloc manifestacions extrahep\u00e1tiques.<\/p>\n

Recentment, s\u2019han desenvolupat assajos d\u2019an\u00e0lisis d\u2019\u00e0cid nucleic, basats en el lloc d\u2019entrada del ribosoma intern 5\u2019 altament conservat i les seq\u00fc\u00e8ncies del gen de la nucleoc\u00e0psida, que poden diagnosticar noves infeccions abans que es produeixi la seroconversi\u00f3 a anticossos anti-VHC. Disposar d\u2019aquestes proves basades en els \u00e0cids nucleics, servir\u00e0 per a la detecci\u00f3 de donants de sang i reduir\u00e0 encara m\u00e9s el risc de contraure el VHC despr\u00e9s de la transfusi\u00f3 (fins aproximadament un de cada 300.000 als EUA, per exemple). Es disposa tamb\u00e9 d\u2019una prova que detecta l\u2019antigen de la nucleoc\u00e0pside circulant que tamb\u00e9 \u00e9s valuosa per diagnosticar la infecci\u00f3 abans de la seroconversi\u00f3.<\/p>\n

Educaci\u00f3, noves ter\u00e0pies i vacunes<\/h3>\n

Existeixen reptes i necessitats no cobertes tant als pa\u00efsos desenvolupats com als menys desenvolupats. En aquest \u00faltim cas, l\u2019Organitzaci\u00f3 Mundial de la Salut (OMS) va recomanar la implantaci\u00f3 mundial de la detecci\u00f3 del VHC en donants de sang. A molts pa\u00efsos en els quals el VHC \u00e9s end\u00e8mic, els riscos d\u2019infecci\u00f3 per VHC despr\u00e9s de la transfusi\u00f3 segueixen sent excessivament alts. A m\u00e9s, l\u2019OMS ha posat el focus en l\u2019educaci\u00f3 per reduir els riscos de transmissi\u00f3 del VHC en pa\u00efsos desenvolupats i en desenvolupament<\/strong>. L\u2019\u00fas hist\u00f2ric de xeringues i agulles que no s\u00f3n d\u2019un sol \u00fas ha estat la causa principal de l\u2019enorme c\u00e0rrega de la malaltia pel VHC present en molts pa\u00efsos en desenvolupament, aix\u00ed com de determinades pr\u00e0ctiques culturals (com la circumcisi\u00f3) que impliquen l\u2019\u00fas d\u2019equips m\u00e8dics no est\u00e8rils. Als pa\u00efsos desenvolupats, l\u2019\u00fas de drogues intravenoses que implica compartir agulles \/ xeringues segueix sent el principal factor de risc.<\/strong> Es recomana no realitzar procediments que impliquin transfer\u00e8ncia de sang (com tatuatges amb instruments compartits). Els Centres pel Control de Malalties tamb\u00e9 recomanen que les persones infectades amb el VHC no comparteixen raspalls de dents, navalles d\u2019afaitar, etc.<\/strong><\/p>\n

Entre el 12% i el 50% de les infeccions agudes per VHC es resolen espont\u00e0niament sense progressar a l\u2019estat d\u2019infecci\u00f3 cr\u00f2nica que s\u2019associa amb les seq\u00fceles patog\u00e8niques de la infecci\u00f3. Aquesta resoluci\u00f3 de la infecci\u00f3 aguda s\u2019associa amb la inducci\u00f3 de respostes \u00e0mplies de limf\u00f2cits T citot\u00f2xics i auxiliars al virus. Per tant, la vacunaci\u00f3 adequada per preparar aquestes respostes immunit\u00e0ries podria reduir l\u2019alta taxa de cronicitat associada amb la infecci\u00f3 per VHC.<\/p>\n

Finalment, encara que el VHC \u00e9s un virus RNA sense intermediaris de replicaci\u00f3 de tipus DNA que puguin integrar-se al genoma de l\u2019hoste, encara aconsegueix persistir en la majoria dels casos (generalment de per vida en individus no tractats). Elucidar els mecanismes de persist\u00e8ncia representa el repte m\u00e9s intrigant de la investigaci\u00f3 futura del VHC.<\/p>\n

 <\/p>\n

Font: Nature<\/a><\/p>\n

Refer\u00e8ncia: Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nat Med 6, 1082-1086 (2000). https:\/\/doi.org\/10.1038\/80394<\/a><\/p>\n

Article tradu\u00eft i adaptat per l\u2019ASSCAT<\/p>\n

*Nota de l\u2019ASSCAT: Cal llegir aquest article en primera persona del Dr. Harvey Alter, publicat l\u2019any 2000, per reflexionar sobre la tenacitat d\u2019aquest investigador en la seva cerca per evitar les hepatitis post-transfusi\u00f3, que ha portat a la situaci\u00f3 actual de poder curar una greu infecci\u00f3 v\u00edrica, per primer cop a la hist\u00f2ria, i que els seus m\u00e8rits hagin estat reconeguts amb el Premi Nobel de Medicina el 2020, despr\u00e9s de tants anys.<\/p>\n

Related Post<\/h3><\/div>\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t
<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t Els especialistes en fetge ofereixen orientaci\u00f3 so...<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t <\/a>\n\n\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t
<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t Investigadors aconsegueixen diagnosticar la cirros...<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t <\/a>\n\n\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t
<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t Bona acceptaci\u00f3 dels centres de diagn\u00f2stic immedia...<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t <\/a>\n\n\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t
<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t <\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t\t Experts demanen \u201creduir la variabilitat\u201d entre els...<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t \n\t\t\t\t\t\t\t <\/a>\n\n\t\t\t\t\t\t <\/div>\n<\/div>