[et_pb_section bb_built=”1″ disabled_on=”off|off|off” _builder_version=”3.0.106″ custom_margin=”|||” custom_padding=”0px||0px|” next_background_color=”#000000″][et_pb_row custom_padding=”0px||0px|” _builder_version=”3.0.106″ background_size=”initial” background_position=”top_left” background_repeat=”repeat”][et_pb_column type=”4_4″][et_pb_post_title author=”off” date_format=”d\/m\/Y” comments=”off” featured_placement=”background” text_background=”on” text_bg_color=”#ffffff” module_class=”ac-post-title-section-0″ _builder_version=”3.0.106″ title_font=”Montserrat|600|||||||” title_text_color=”#2d2d2d” title_letter_spacing=”-1px” title_line_height=”1.2em” meta_font=”Open Sans||||||||” meta_text_color=”rgba(45,45,45,0.5)” text_orientation=”center” custom_margin=”|||” custom_padding=”|20px|20px|20px” title_text_align=”center” meta_font_size=”13px” meta_text_align=”center”]<\/p>\n
<\/p>\n
[\/et_pb_post_title][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section][et_pb_section bb_built=”1″ specialty=”on” _builder_version=”3.0.106″ custom_padding=”0px|||” prev_background_color=”#000000″ next_background_color=”#000000″][et_pb_column type=”2_3″ specialty_columns=”2″][et_pb_row_inner admin_label=”Fila” _builder_version=”3.0.106″][et_pb_column_inner type=”4_4″ saved_specialty_column_type=”2_3″][et_pb_text admin_label=”Contenido Entrada 1″ ul_type=”square” module_class=”ac-posts-content” _builder_version=”3.0.106″ text_orientation=”justified” background_layout=”light”]<\/p>\n
Es necessiten estudis m\u00e9s amplis per determinar si ofereixen beneficis cl\u00ednics a llarg termini i si podrien funcionar millor en r\u00e8gims combinats.<\/p>\n
La malaltia del fetge gras no alcoh\u00f2lic (NAFLD, en les seves sigles en angl\u00e8s) i la NASH, la seva forma m\u00e9s greu, s\u00f3n responsables d\u2019una proporci\u00f3 creixent de malaltia hep\u00e0tica avan\u00e7ada. L\u2019acumulaci\u00f3 de greix en el fetge provoca inflamaci\u00f3, que amb el temps pot provocar fibrosi, cirrosi i c\u00e0ncer de fetge. La malaltia del fetge gras es reconeix cada cop m\u00e9s com una manifestaci\u00f3 de la s\u00edndrome metab\u00f2lica, un grup d\u2019afeccions que inclouen obesitat abdominal, glucosa elevada en la sang i l\u00edpids sanguinis anormals.<\/p>\n
Actualment no existeixen ter\u00e0pies m\u00e8diques efectives per a la NASH, i el maneig es basa en canvis en l\u2019estil de vida, com la p\u00e8rdua de pes. En els \u00faltims anys, es va descobrir que diversos candidats a f\u00e0rmacs NAFLD \/ NASH que semblaven prometedors segons la investigaci\u00f3 en animals i els biomarcadors en els primers estudis en humans no milloraven significativament la fibrosi quan es provaven sols en assajos cl\u00ednics en etapes posteriors. Els resultats de dos d\u2019aquests, l\u2019inhibidor de pan-caspasa emricasan i l\u2019inhibidor d\u2019ASK1 selonsertib, es van informar en la reuni\u00f3 del fetge.<\/p>\n
Els estudis de quatre candidats m\u00e9s nous: MSDC-0602K, tropifexor, licogliflozina i saroglitazar magnesi, es van presentar com a participants en la confer\u00e8ncia.<\/p>\n
MSDC-0602K, de Cirius Therapeutics, \u00e9s un f\u00e0rmac sensibilitzador a la insulina de segona generaci\u00f3. Un medicament del mateix tipus, pioglitazona, est\u00e0 aprovat per a la diabetis tipus 2, per\u00f2 el seu \u00fas est\u00e0 limitat pels efectes secundaris com la inflor i la p\u00e8rdua \u00f2ssia. MSDC-0602K t\u00e9 menys efecte sobre PPAR-gamma, que es creu que \u00e9s responsable d\u2019aquests events adversos.<\/p>\n
\u201cLa resist\u00e8ncia a la insulina \u00e9s una causa tant de diabetis com de NAFLD, el que porta a un major risc cardiovascular; per tant, un compost segur que augmenta la sensibilitat d\u2019un cos a la insulina t\u00e9 el potencial d\u2019abordar la fisiopatologia subjacent d\u2019ambdues malalties\u201d<\/em>, va explicar el director m\u00e8dic de Cirius, el Dr. Howard Dittrich, en un comunicat de premsa de la companyia.<\/p>\n El Dr. Stephen Harrison, de Pinnacle Clinical Research a Texas, va presentar els resultats de l\u2019assaig de fase IIb EMMINENCE, que va incloure a 392 persones amb NASH confirmada per bi\u00f2psia i fibrosi hep\u00e0tica. Gaireb\u00e9 el 60% eren dones i la mitjana d\u2019edat era de 57 anys. Prop del 40% tenia fibrosi lleu (etapa F1), gaireb\u00e9 el 60% tenia fibrosi moderada a avan\u00e7ada (etapa F2-F3) i una mica m\u00e9s de la meitat tenia diabetis.<\/p>\n Els participants van ser assignats aleat\u00f2riament per rebre una de les tres dosis orals de MSDC-0602K (62,5 mg, 125 mg o 250 mg) o un placebo. A les 12 setmanes se\u2019ls hi va realitzar una bi\u00f2psia hep\u00e0tica de seguiment.<\/p>\n Les persones tractades amb les dues dosis m\u00e9s altes de MSDC-0602K van experimentar una millora significativa en el metabolisme de la glucosa i la resist\u00e8ncia a la insulina. Tamb\u00e9 van veure reduccions en els enzims hep\u00e0tics ALT, AST, GGT i fosfatasa alcalina, que poden indicar dany hep\u00e0tic i inflamaci\u00f3. Un ter\u00e7 dels que van prendre la dosi m\u00e9s alta van experimentar la normalitzaci\u00f3 d\u2019ALT.<\/p>\n Tanmateix, l\u2019estudi no va assolir el seu objectiu principal de produir almenys una disminuci\u00f3 de 2 punts en la puntuaci\u00f3 d\u2019activitat de NAFLD sense empitjorament de la fibrosi. Aix\u00f2 va passar en el 30%, el 30%, el 33% i el 40% dels participants en els grups de dosis de placebo, 62,5 mg, 125 mg y 250 mg, respectivament. Aquesta difer\u00e8ncia no va assolir el llindar de significaci\u00f3 estad\u00edstica, en part perqu\u00e8 la taxa de resposta en el grup placebo va ser major de l\u2019esperat. Una an\u00e0lisi post-hoc va mostrar que la dosi de 250 mg era significativament m\u00e9s probable que el placebo per conduir a la resoluci\u00f3 NASH amb una millora d\u2019almenys 2 punts i sense empitjorament de la fibrosi (27% enfront a 14%, respectivament).<\/p>\n MSDC-0602K va ser generalment segur i ben tolerat. Els events adversos generals i els events adversos greus, inclosos els efectes secundaris com la inflamaci\u00f3 i les fractures \u00f2ssies que preocupen a aquesta classe de medicaments, van tenir lloc amb una freq\u00fc\u00e8ncia similar en tots els grups. No obstant, l\u2019augment de pes va ser major en els que van prendre el medicament de l\u2019estudi.<\/p>\n El Dr. Arun Sanyal, de la Facultat de Medicina de la Virginia Commonwealth University, va presentar els descobriments de l\u2019assaig de fase II FLIGHT-FXR de tropifexor, un agonista del receptor farnesoide X (FXR) de Novartis. FXR regula la s\u00edntesi d\u2019\u00e0cids biliars i juga un paper en el metabolisme dels l\u00edpids.<\/p>\n Aquesta an\u00e0lisi va incloure a 152 persones amb NASH confirmada per bi\u00f2psia i fibrosi en estadi F2-F3. Prop del 65% eren dones i l\u2019edat mitjana era d\u2019uns 55 anys. L\u2019\u00edndex de massa corporal mig va ser d\u2019aproximadament 35 (en el rang d\u2019obesitat), aproximadament el 80% tenia diabetis i la fracci\u00f3 de greix hep\u00e0tic mig va ser de gaireb\u00e9 el 20%.<\/p>\n Els resultats reportats pr\u00e8viament van mostrar que 10-90 mcg diaris de tropifexor van reduir la inflamaci\u00f3 i el greix del fetge. Senyal va presentar descobriments provisionals de 12 setmanes de participants que van rebre 140 mcg o 200 mcg diaris de tropifexor o un placebo durant 48 setmanes.<\/p>\n Les persones que van prendre tropifexor van experimentar una disminuci\u00f3 r\u00e0pida i sostinguda en els nivells d\u2019ALT, que van disminuir en 8,9, 20,1 i 23,6 UI\/l en els grups placebo, 140 mcg i 200 mcg, respectivament. La difer\u00e8ncia entre el grup placebo i la dosi m\u00e9s alta va ser estad\u00edsticament significativa. Els nivells de GGT van disminuir significativament en ambd\u00f3s grups de dosi.<\/p>\n La fracci\u00f3 de greix hep\u00e0tic va disminuir en un 10%, un 17% i un 31% en els tres grups, i la dosi m\u00e9s alta novament va mostrar un benefici significatiu sobre el placebo. El 20% de les persones en el grup de 140 mcg i el 64% en el grup de 200 mcg van veure almenys una reducci\u00f3 del 30% en el greix del fetge.<\/p>\n Els participants en ambd\u00f3s grups tropifexor van experimentar una p\u00e8rdua de pes significativa. A l\u2019observar els l\u00edpids en la sang, el medicament va conduir a un augment en el colesterol LDL (dolent) i una disminuci\u00f3 en el colesterol HDL (bo), per\u00f2 ning\u00fa va complir amb els criteris per un LDL alt o un HDL baix.<\/p>\n Tropifexor va ser generalment segur i els events adversos greus van ser poc freq\u00fcents. Tanmateix, aproximadament una quarta part dels del grup de 200 mcg van reduir la seva dosi o van interrompre el tractament degut a events adversos. L\u2019efecte secundari m\u00e9s notable va ser picor (prurit), reportat en un 12% en el grup placebo, en un 44% en el grup de 140 mcg i en un 53% en el grup de 200 mcg. Aproximadament un 5% i un 7% en els dos grups de tropifexor van experimentar picor severa.<\/p>\n Els propers resultats de les bi\u00f2psies de fetge que es realitzaran a les 48 setmanes revelaran m\u00e9s sobre els efectes del tropifexor en la salut del fetge.<\/p>\n La licogliflozina, tamb\u00e9 de Novartis, \u00e9s un inhibidor dels co-transportadors de sodi i glucosa 1 i 2 (SGLT1 \/ 2) que bloqueja l\u2019absorci\u00f3 de glucosa del intest\u00ed i la reabsorci\u00f3 pels ronyons.<\/p>\n Harrison va presentar els resultats d\u2019un estudi de fase IIA de 77 persones que tenien NASH confirmada per bi\u00f2psia amb fibrosi en etapa F1-F3 o que tenien sobrep\u00e8s i tenien diabetis tipus 2 i ALT elevada. M\u00e9s de la meitat eren dones i la mitjana d\u2019edat era d\u2019uns 50 anys. L\u2019\u00edndex de massa corporal mig va ser d\u2019aproximadament 35 i la fracci\u00f3 mitjana de greix hep\u00e0tic va ser d\u2019aproximadament el 21%.<\/p>\n Els participants van ser assignats aleat\u00f2riament per rebre 30 mg o 150 mg de licogliflozina o un placebo durant 12 setmanes.<\/p>\n Els nivells d\u2019ALT van disminuir en ambd\u00f3s grups de licogliflozina mentre es van mantenir estables en el grup placebo. Al final de l\u2019estudi, els nivells d\u2019ALT van ser un 36% m\u00e9s baixos en el grup de 30 mg i un 43% m\u00e9s baixos en el grup de 150 mg, sent aquesta \u00faltima difer\u00e8ncia estad\u00edsticament significativa. Els nivells d\u2019AST i GGT van disminuir significativament en ambd\u00f3s grups de dosi, a l\u2019igual que els nivells de glucosa en sang segons l\u2019indicat per HbA1c.<\/p>\n El greix del fetge va disminuir en una mitjana de -5,28% i -7,02% en els grups de 30 mg i 150 mg, en comparaci\u00f3 amb -2,57% en el grup de placebo. Al final del tractament, el 63%, el 44% i el 19%, respectivament, van experimentar almenys un 5% de reducci\u00f3 absoluta del greix hep\u00e0tic, mentre que el 67%, el 40% i el 25%, respectivament, van tenir almenys una reducci\u00f3 relativa del 30%. Aquestes difer\u00e8ncies van ser significatives pel grup de dosi m\u00e9s alta.<\/p>\n La majoria dels biomarcadors de fibrosi hep\u00e0tica no van canviar significativament en cap dels grups de dosi de licogliflozina en general, per\u00f2 es van observar algunes disminucions significatives al limitar l\u2019an\u00e0lisi a aquells amb fibrosi m\u00e9s extensa a l\u2019inici de l\u2019estudi.<\/p>\n El pes corporal va disminuir significativament en ambd\u00f3s grups de licogliflozina, una p\u00e8rdua de -3,88% del pes corporal inicial en el grup de dosi baixa i -4,54% en el grup de dosi alta, mentre es va mantenir estable en el grup placebo. La circumfer\u00e8ncia de la cintura va disminuir en una mitjana de -2,44 cm i -4,02 cm en els grups de licogliflozina, per\u00e8 va augmentar en un 1,47 cm en el grup de placebo.<\/p>\n La licogliflozina tamb\u00e9 va ser generalment segura i ben tolerada. L\u2019efecte secundari m\u00e9s com\u00fa va ser la diarrea, que va ser aproximadament dos cops m\u00e9s comuna en el grup de 150 mg en comparaci\u00f3 amb els grups de 30 mg i placebo (un 77%, un 40% i un 39%, respectivament), per\u00f2 va ser principalment lleu. Una persona de cada grup va interrompre el tractament degut a events adversos.<\/p>\n Finalment, el Dr. Samer Gawrieh de la Universitat d\u2019Indiana va presentar els resultats d\u2019un estudi de saroglitazar magnesi. Aquest nou agonista dual de PPAR-alfa-gamma sense tiazolidinediona, desenvolupat per Zydus, indueix l\u2019oxidaci\u00f3 d\u2019\u00e0cids grassos i redueix la producci\u00f3 de triglic\u00e8rids en el fetge, millorant aix\u00ed la sensibilitat a la insulina i el metabolisme de la glucosa.<\/p>\n L\u2019assaig de fase II EVIDENCES IV va incloure a 106 persones diagnosticades amb NAFLD que tenien escanejos d\u2019imatges que mostraven malaltia del fetge greix o una bi\u00f2psia que mostrava NASH o esteatosi simple. Els participants van ser assignats aleat\u00f2riament a prendre 1 mg, 2 mg o 4 mg de saroglitazar o un placebo durant 16 setmanes.<\/p>\n En la setmana 16, els nivells d\u2019ALT van disminuir en un 27%, un 33% i un 44% en els respectius grups de saroglitazar, mentre que van augmentar en un 4% en el grup de placebo; les tres dosis van mostrar un benefici significatiu. Prop del 19% en el grup d\u20191 mg, el 17% en el grup de 2 mg i el 52% en el grup de 4 mg van experimentar almenys una reducci\u00f3 d\u2019ALT del 50%.<\/p>\n El contingut de greix hep\u00e0tic va disminuir en un 4% en el grup de 4 mg de saroglitazar, tot i que el canvi va ser insignificant en dos grups de dosis m\u00e9s baixes. En aquest grup, el 56% va experimentar una reducci\u00f3 de m\u00e9s del 10% en el greix del fetge, el 48% va tenir una reducci\u00f3 de m\u00e9s del 20% i el 41% va tenir una reducci\u00f3 de m\u00e9s ddel 30%. Els nivells d\u2019insulina en dej\u00fa i la resist\u00e8ncia a la insulina (HOMA-IR) van disminuir significativament en el grup de 4 mg. Els nivells de triglic\u00e8rids, colesterol total i LDL van disminuir mentre que l\u2019HDL va augmentar.<\/p>\n A l\u2019observar els marcadors de fibrosi hep\u00e0tica, les puntuacions d\u2019APRI i de fibrosi hep\u00e0tica estesa (ELF) van disminuir significativament en el grup de 4 mg de saroglitazar, per\u00f2 les disminucions no van assolir el llindar d\u2019import\u00e0ncia. L\u2019IMC va augmentar en els grups de 2 mg i 4 mg, per\u00f2 novament aquest canvi no va ser significatiu.<\/p>\n Saroglitazar tamb\u00e9 va ser ben tolerat, i nom\u00e9s una persona va interrompre el tractament degut a un event advers que probablement es va relacionar amb el tractament (erupci\u00f3 cut\u00e0nia lleu).<\/p>\n Donat el nombre de diferents processos biol\u00f2gics que juguen un paper en el desenvolupament de la malaltia del fetge gras, el tractament \u00f2ptim pot implicar la combinaci\u00f3 d\u2019agents que funcionen per diferents mecanismes.<\/p>\n Aquests quatre nous agents, juntament amb emricasan i selonsertib, van produir efectes modestos per\u00f2 generalment positius sobre els biomarcadors del metabolisme i la salut del fetge. Harrison va suggerir que els medicaments que no funcionen b\u00e9 per si sols per\u00f2 que mostren efectes positius poden tenir potencial com a components de la ter\u00e0pia combinada.<\/p>\n Els estudis d\u2019aquests r\u00e8gims ara estan en marxa. L\u2019estudi ELIVATE, per exemple, avaluar\u00e0 licogliflozina m\u00e9s tropifexor en persones amb NASH i fibrosi hep\u00e0tica. L\u2019assaig ATLAS est\u00e0 provant selonsertib m\u00e9s el receptor FXR de Gilead Science, el cilofexor i el firsocostat inhibidor de l\u2019acetil-CoA carboxilasa.<\/p>\n <\/p>\n Font: infohep.org<\/a><\/p>\n Refer\u00e8ncies:<\/p>\n Harrison S et al. Results of MSDC-0602K in a large phase 2b NASH study demonstrate improvement in markers of insulin resistance, glucose metabolism, serum aminotransferases, non invasive markers of NASH and histopathology. AASLD Liver Meeting, abstract LO1, 2019.<\/p>\n https:\/\/plan.core-apps.com\/tristar_aasld19\/abstract\/0110896f97a1eb992e5312ed35623b41<\/a><\/p>\n Lucas K et al (Sanyal A presenting). Tropifexor, a highly potent FXR agonist, produces robust and dose-dependent reductions in hepatic fat and serum alanine aminotransferase in patients with fibrotic NASH after 12 weeks of therapy: FLIGHT-FXR part C interim results. AASLD Liver Meeting, abstract LO4, 2019.<\/p>\n https:\/\/plan.core-apps.com\/tristar_aasld19\/abstract\/0110896f97a1eb992e5312ed35623f99<\/a><\/p>\n Harrison S et al. LIK066 (licogliflozin), an SGLT1\/2 inhibitor, robustly decreases ALT and improves markers of hepatic and metabolic health in patients with non-alcoholic fatty liver disease: interim analysis of a 12-week, randomized, placebo-controlled, phase 2a study. AASLD Liver Meeting, abstract LO7, 2019.<\/p>\nTropifexor<\/h3>\n
Licogliflozina<\/h3>\n
Saroglitazar<\/h3>\n
Ter\u00e0pia de combinaci\u00f3<\/h3>\n