[et_pb_section bb_built=”1″ disabled_on=”off|off|off” _builder_version=”3.0.106″ custom_margin=”|||” custom_padding=”0px||0px|” next_background_color=”#000000″][et_pb_row custom_padding=”0px||0px|” _builder_version=”3.0.106″ background_size=”initial” background_position=”top_left” background_repeat=”repeat”][et_pb_column type=”4_4″][et_pb_post_title author=”off” date_format=”d\/m\/Y” comments=”off” featured_placement=”background” text_background=”on” text_bg_color=”#ffffff” module_class=”ac-post-title-section-0″ _builder_version=”3.0.106″ title_font=”Montserrat|600|||||||” title_text_color=”#2d2d2d” title_letter_spacing=”-1px” title_line_height=”1.2em” meta_font=”Open Sans||||||||” meta_text_color=”rgba(45,45,45,0.5)” text_orientation=”center” custom_margin=”|||” custom_padding=”|20px|20px|20px” title_text_align=”center” meta_font_size=”13px” meta_text_align=”center”]<\/p>\n
<\/p>\n
[\/et_pb_post_title][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section][et_pb_section bb_built=”1″ specialty=”on” _builder_version=”3.0.106″ custom_padding=”0px|||” prev_background_color=”#000000″ next_background_color=”#000000″][et_pb_column type=”2_3″ specialty_columns=”2″][et_pb_row_inner admin_label=”Fila” _builder_version=”3.0.106″][et_pb_column_inner type=”4_4″ saved_specialty_column_type=”2_3″][et_pb_text admin_label=”Contenido Entrada 1″ ul_type=”square” module_class=”ac-posts-content” _builder_version=”3.0.106″ text_orientation=”justified” background_layout=”light”]<\/p>\n
La seva hist\u00f2ria natural, el desenvolupament d\u2019esteatohepatitis no alcoh\u00f2lica (NASH, en les seves sigles en angl\u00e8s) i fibrosi, \u00e9s molt variable, i pot presentar variacions per diferents circumst\u00e0ncies end\u00f2genes, de la pr\u00f2pia persona, per exemple, gen\u00e8tica, microbiota; i\/o externes, per exemple, nutrici\u00f3, alcohol, activitat f\u00edsica, i pot fluctuar amb el temps.<\/p>\n
La complexitat de la seva fisiopatologia es reflecteix en la multitud de dianes farmacol\u00f2giques en desenvolupament. Els assajos cl\u00ednics per a la malaltia per NASH han proporcionat informaci\u00f3 valuosa aplicable a estudis futurs. Els objectius finals per a NASH han evolucionat i millorat durant l\u2019\u00faltima d\u00e8cada i es continuar\u00e0 en el seu aven\u00e7. Els objectius acceptats actualment per a qu\u00e8 els nous medicaments siguin aprovats de manera condicional es basen en la resoluci\u00f3 de NASH sense empitjorament de la fibrosi i\/o la millora de la fibrosi sense empitjorament de NASH mitjan\u00e7ant l\u2019avaluaci\u00f3 estandarditzada de la histologia hep\u00e0tica parellada (basal i de control).<\/p>\n
En la NASH pedi\u00e0trica, els obstacles pr\u00e0ctics, els canvis hormonals de la pubertat i els estrictes requisits de seguretat exigeixen adaptacions en el disseny de cada assaig. En pacients adults amb cirrosi relacionada amb NASH, la disminuci\u00f3 de la pressi\u00f3 portal i els events cl\u00ednics (per exemple, descompensaci\u00f3, carcinoma hepatocel\u00b7lular, trasplantament, mort) s\u00f3n m\u00e9s prevalents i, per tant, s\u00f3n criteris de valoraci\u00f3 primaris en els assajos cl\u00ednics. La consideraci\u00f3 de la fluctuaci\u00f3 natural de la malaltia, la implicaci\u00f3 cl\u00ednica del punt final primari escollit i els factors que poden afectar la resposta al placebo facilitaran una determinaci\u00f3 precisa de l\u2019efic\u00e0cia de les ter\u00e0pies emergents per a NASH.<\/p>\n
En resum: la reuni\u00f3 conjunta de l\u2019Associaci\u00f3 Americana per a l\u2019Estudi de Malalties del Fetge (AASLD, en les seves sigles en angl\u00e8s) de juny del 2018 i l\u2019Associaci\u00f3 Europea per a l\u2019Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en angl\u00e8s) es va centrar en els objectius que s\u2019han d\u2019assolir en els assajos cl\u00ednics de la NAFLD, els descobriments importants dels assajos en curs i ja completats, es va definir l\u2019evid\u00e8ncia cient\u00edfica que d\u00f3na suport als diferents objectius i va proporcionar orientaci\u00f3 pel disseny d\u2019assajos futurs.<\/p>\n
La malaltia del fetge gras no alcoh\u00f2lic (NAFLD) \u00e9s un espectre de malaltia que varia des del fetge gras no alcoh\u00f2lic fins a l\u2019esteatohepatitis no alcoh\u00f2lica (NASH) amb fibrosi progressiva. La fibrosi hep\u00e0tica, que pot progressar a cirrosi i malaltia hep\u00e0tica terminal, est\u00e0 fortament associada amb NASH. Tamb\u00e9 es relaciona la pres\u00e8ncia de NASH amb les caracter\u00edstiques i la gravetat dels components individuals de la s\u00edndrome metab\u00f2lica. La pres\u00e8ncia de NAFLD \u00e9s un factor de risc independent pel desenvolupament de malalties cardiovasculars.<\/p>\n
No s\u2019han aprovat medicaments pel tractament de NASH. L\u2019aprovaci\u00f3 de medicaments als Estats Units dep\u00e8n de la demostraci\u00f3 d\u2019un benefici o millora cl\u00ednicament significatiu en els objectius que pr\u00e8viament han acceptat l\u2019Administraci\u00f3 d\u2019Aliments i Medicaments (FDA, en les seves sigles en angl\u00e8s) i l\u2019Ag\u00e8ncia Europea de Medicaments (EMA, en les seves sigles en angl\u00e8s). Degut a que la demostraci\u00f3 d\u2019un benefici cl\u00ednicament significatiu pot portar diversos anys, es va establir un sistema d\u2019aprovaci\u00f3 convencional tant als Estats Units com a Europa que dep\u00e8n de l\u2019\u00fas d\u2019objectius \u201craonablement acceptats\u201d. Un repte clau en l\u2019\u00fas d\u2019aquests objectius \u00e9s la seva definici\u00f3 i generaci\u00f3 d\u2019evid\u00e8ncia per donar suport a la seva efic\u00e0cia i seguretat. L\u2019Associaci\u00f3 Americana per a l\u2019Estudi de les Malalties del Fetge (AASLD) i l\u2019Associaci\u00f3 Europea per a l\u2019Estudi del Fetge (EASL) van celebrar una confer\u00e8ncia conjunta per consensuar els objectius en els assajos cl\u00ednics de f\u00e0rmacs per a la NAFLD, els dies 29 i 30 de juny del 2018, a Alexandra, Virg\u00ednia, per revisar les bases cient\u00edfiques. En el present informe de la confer\u00e8ncia conjunta es destaquen les observacions essencials i les opinions de consens.<\/p>\n
Del 2005 al 2010, la prevalen\u00e7a global de NAFLD va augmentar del 15% al 25% i es preveu que augmenti encara m\u00e9s pel 2030, amb una major proporci\u00f3 de pacients afectats per malaltia avan\u00e7ada. La prevalen\u00e7a i gravetat de NAFLD varia segons la regi\u00f3 geogr\u00e0fica i l\u2019\u00e8tnia, amb major prevalen\u00e7a a l\u2019Orient Mitj\u00e0 (31,79%), Sud-Am\u00e8rica (30,45%) i \u00c0sia (27,37%), seguida d\u2019Am\u00e8rica del Nord (24,13%) i Europa (23,71%), i la menor prevalen\u00e7a a \u00c0frica (13,48%).<\/p>\n
Hi ha una considerable flu\u00efdesa entre els estats de malaltia per NAFLD, pel que la NASH i fins i tot la fibrosi poden progressar, retrocedir o romandre estables amb el temps. Aquests resultats poden veure\u2019s fortament afectats per factors d\u2019estil de vida com la nutrici\u00f3, la activitat f\u00edsica i el consum d\u2019alcohol. Tot i que la prevalen\u00e7a de NAFLD \u00e9s alta, una petita proporci\u00f3 dels afectats desenvolupar\u00e0 una malaltia hep\u00e0tica progressiva o patir\u00e0 una mort relacionada amb el fetge. La transici\u00f3 de NAFLD a NASH \u00e9s altament din\u00e0mica i bidireccional, i ni la freq\u00fc\u00e8ncia d\u2019oscil\u00b7laci\u00f3 ni l\u2019amplitud de la lesi\u00f3 conseq\u00fcent s\u2019han caracteritzat per complet. A m\u00e9s, no estan ben establertes les taxes mitjanes de progressi\u00f3 de la fibrosi i les caracter\u00edstiques de les subpoblacions amb progressi\u00f3 r\u00e0pida o amb progressi\u00f3 lenta.<\/p>\n
La situaci\u00f3 s\u2019agreuja per l\u2019error de mostreig en la bi\u00f2psia, la variabilitat interobservador \/ intraobservador en la lectura i l\u2019aparent millora espont\u00e0nia en la fibrosi. Per tant, s\u2019ha informat una millora de la fibrosi histol\u00f2gica en una etapa en aproximadament el 20% (del 15% al 35%) dels pacients amb placebo. En un estudi amb bi\u00f2psies posteriors de control, els pacients amb millora inicial de la fibrosi amb placebo despr\u00e9s d\u20191 any era altament probable (80%) que empitjoressin entre l\u2019any 1 i l\u2019any 2. Amb fibrosi avan\u00e7ada (etapa F3-F4), els resultats es tornen m\u00e9s predictibles, com ho demostra un augment dram\u00e0tic en el risc de progressi\u00f3 r\u00e0pida, \u00e9s a dir, descompensaci\u00f3 del fetge, trasplantament de fetge, mort. Per tant, prevenir la progressi\u00f3 o induir la regressi\u00f3 de la fibrosi avan\u00e7ada \u00e9s una prioritat clara. La fibrosi avan\u00e7ada, especialment la cirrosi establerta, \u00e9s menys propensa a la regressi\u00f3 espont\u00e0nia que en les primeres etapes de la fibrosi. La inducci\u00f3 farmacol\u00f2gica de la regressi\u00f3 de la fibrosi pot ser un objectiu particularment important en les \u00faltimes etapes de la malaltia.<\/p>\n
Els pacients amb NAFLD sovint tenen malalties extrahep\u00e0tiques concomitants com obesitat, resist\u00e8ncia a la insulina, diabetis tipus 2, s\u00edndrome metab\u00f2lica i malalties cardiovasculars. La pres\u00e8ncia d\u2019aquestes comorbiditats pot influir en la resposta al tractament. Per exemple, els pacients amb diabetis poden tenir una resposta m\u00e9s s\u00f2lida a la pioglitazona i una resposta al placebo menys pronunciada.<\/p>\n
Per tant, les comorbiditats com la diabetis tipus 2 s\u00f3n potencialment dignes de consideraci\u00f3 en el disseny d\u2019assajos cl\u00ednics, depenent del mecanisme d\u2019acci\u00f3 del medicament. Actualment, no hi ha proves suficients per incorporar aspectes de les comorbiditats metab\u00f2liques en objectius de l\u2019assaig. Degut a la major freq\u00fc\u00e8ncia d\u2019events cardiovasculars en pacients amb NASH, existeix un clar consens que un medicament destinat a tractar la NASH no hauria d\u2019augmentar el risc cardiovascular. En general, els medicaments per tractar la NASH han de ser neutres en el seu efecte sobre les comorbiditats metab\u00f2liques o, preferiblement, conferir un efecte benefici\u00f3s. Alguns resultats provisionals suggereixen que la disminuci\u00f3 de la puntuaci\u00f3 d\u2019activitat de NAFLD (NAS) s\u2019associa amb un perfil de risc cardiovascular millorat. Es recomana que s\u2019inclogui una avaluaci\u00f3 curosa de l\u2019impacte de la ter\u00e0pia sobre els factors de risc cardiometab\u00f2lics com a objectius secundaris tant en assajos de fase 2 com en els de fase 3.<\/p>\n
Un factor potencialment important que no s\u2019aborda adequadament en el disseny dels assajos cl\u00ednics actuals \u00e9s l\u2019impacte de la quantitat, la durada i el patr\u00f3 del consum d\u2019alcohol en la progressi\u00f3 de la malaltia o la millora espont\u00e0nia en NASH. El consum d\u2019alcohol superior a 20\/30 g al dia per a dones \/ homes exclou als individus dels assajos cl\u00ednics. Tanmateix, aquests llindars arbitraria es basen en nivells per sobre dels quals el risc de cirrosi \u00e9s major i no s\u2019ha demostrat espec\u00edficament que modifiquin la NASH. A m\u00e9s, l\u2019alcohol pot empitjorar la lesi\u00f3 hep\u00e0tica fins i tot quan coexisteix amb altres malalties hep\u00e0tiques, inclosa la NAFLD. En l\u2019actualitat, l\u2019avaluaci\u00f3 del consum d\u2019alcohol generalment es limita al cribratge en el moment basal, sense biomarcadors (per exemple, determinaci\u00f3 d\u2019etilglucur\u00f2nid a l\u2019orina, fosfatidiletanol) ni proves psicol\u00f2giques estandarditzades usades en cl\u00ednica per avaluar el risc del seu \u00fas habitual en la pr\u00e0ctica cl\u00ednica o en els assajos. La necessitat d\u2019avaluar la ingesta d\u2019alcohol amb major precisi\u00f3 ha estat poc reconeguda; per tant, una millor avaluaci\u00f3 podria identificar i controlar un factor de confusi\u00f3 important.<\/p>\n
Quan els individus amb una gravetat histol\u00f2gica id\u00e8ntica a l\u2019inici de l\u2019estudi s\u00f3n seguits prospectivament, aquells amb un consum moderat d\u2019alcohol van tenir una esteatosi major o una millora menor en l\u2019esteatosi amb el temps, mentre que no va haver-hi difer\u00e8ncies en la inflamaci\u00f3 o en la fibrosi. Aix\u00f2 no exclou la possibilitat que petites quantitats de consum d\u2019alcohol puguin modificar el resultat del tractament. Una avaluaci\u00f3 de la hist\u00f2ria de consum d\u2019alcohol representa en l\u2019actualitat una \u201cmillor pr\u00e0ctica\u201d en el seguiment del consum d\u2019alcohol, per\u00f2 requereix capacitaci\u00f3 espec\u00edfica del personal. Pot considerar-se particularment \u00fatil en el context d\u2019assajos a llarg termini per avaluar el seu hipot\u00e8tic potencial d\u2019afectar els resultats de l\u2019assaig.<\/p>\n
El pensament actual basat en estudis de cohorts longitudinals i cohorts controlades amb doble bi\u00f2psia \u00e9s que la hist\u00f2ria natural de NAFLD \u00e9s altament din\u00e0mica. El grau d\u2019esteatohepatitis i, per tant, la transici\u00f3 entre NAFLD i NASH es caracteritza per per\u00edodes d\u2019augment i disminuci\u00f3. De la mateixa manera, la fibrosi pot progressar o retrocedir, i tot i que la majoria dels pacients exhibeixen nom\u00e9s una progressi\u00f3 lenta, fins el 20% dels pacients poden ser progressors r\u00e0pids. El risc de morbiditat i mortalitat augmenta amb l\u2019etapa de fibrosi.<\/p>\n
Les conclusions actualment acceptades per a un diagn\u00f2stic en NASH precirr\u00f2tica inclouen la resoluci\u00f3 de NASH (inflamaci\u00f3) sense empitjorament de la fibrosi i\/o la millora de la fibrosi sense empitjorament de NASH. La utilitat de variacions com la millora de NASH (i com es podria definir aix\u00f2) requereix de m\u00e9s estudis. \u00c9s notable considerar que els resultats s\u2019avaluen en el context del mecanisme d\u2019acci\u00f3 d\u2019un medicament determinat. Pels medicaments amb un mecanisme d\u2019acci\u00f3 predominantment metab\u00f2lic o antiinflamatori, existeix l\u2019expectativa d\u2019una millora en l\u2019esteatosi i la lesi\u00f3 dels hepat\u00f2cits (\u00e9s a dir, inflor i inflamaci\u00f3). No obstant, es pot esperar que un agent purament antifibr\u00f2tic demostri un efecte antifibr\u00f2tic que pot ser independent de les millores en l\u2019esteatosi o l\u2019activitat de la malaltia, per\u00f2 que no hauria d\u2019afectar negativament a l\u2019activitat de la malaltia.<\/p>\n
Actualment, una millora lleu en la fibrosi es considera un resultat acceptable. Tanmateix, a mesura que s\u2019acumuli m\u00e9s evid\u00e8ncia, \u00e9s possible que aix\u00f2 hagi de revisar-se donat que la millora de la fibrosi, en un estadi, \u00e9s variable, i la resposta en el grup de placebo varia d\u2019un 14% a un 44% en els tres estudis m\u00e9s grans de fase 2. Un est\u00e0ndard m\u00e9s rigor\u00f3s, com una millora en la fibrosi en almenys dos estadis, augmentaria l\u2019especificitat i minimitzaria la imprevisibilitat de la resposta al placebo. No obstant, si s\u2019implementa, \u00e9s probable que una proporci\u00f3 menor dels individus assoleixi l\u2019objectiu primari, pel que s\u2019hauria d\u2019augmentar la mida de la mostra i la durada de l\u2019assaig.<\/p>\n
La mortalitat relacionada amb el fetge \u00e9s m\u00e9s pronunciada en aquells amb NASH i fibrosi avan\u00e7ada, que representen una minoria de pacients amb NAFLD. L\u2019estudi de cohort a llarg termini m\u00e9s gran fins a la data va trobar que les principals causes de mort en pacients amb NAFLD precirr\u00f2tics s\u00f3n malaltia cardiovascular (38%) i neopl\u00e0sia maligna extrahep\u00e0tica (19%), amb morts relacionades amb el fetge (incloses les atribu\u00efdes al carcinoma hepatocel\u00b7lular [HCC]) que representen el 9% dels casos.<\/p>\n
Les dades m\u00e9s recents proporcionen m\u00e9s informaci\u00f3 addicional. S\u2019han observat resultats cl\u00ednicament rellevants en pacients amb NAFLD amb fibrosi avan\u00e7ada (estadi 3) i cirrosi compensada (Child-Pugh A5 o A6). No \u00e9s sorprenent que en aquest estudi, la incid\u00e8ncia anual de malaltia cardiovascular fos m\u00e9s alta en pacients amb NAFLD precirr\u00f2tica i m\u00e9s baixa en pacients amb cirrosi descompensada. Pel contrari, la incid\u00e8ncia anual de mort per causa hep\u00e0tica, trasplantament o HCC va ser major en aquells amb cirrosi.<\/p>\n
Tot i que existeix una correlaci\u00f3 entre la malaltia cardiovascular i la NASH, i l\u2019evid\u00e8ncia que la resoluci\u00f3 de la NASH s\u2019associa a una millora dels perfils de l\u00edpids aterog\u00e8nics, actualment no hi ha dades que indiquin que la reversi\u00f3 de la NASH afecti als resultats cardiovasculars.<\/p>\n
Segueix havent-t\u2019hi reptes per aconseguir la subestratificaci\u00f3 d\u2019aquells amb cirrosi compensada i per identificar estrats de descompensaci\u00f3 que representin un resultat cl\u00ednicament significatiu. Espec\u00edficament, la pres\u00e8ncia d\u2019hipertensi\u00f3 portal, particularment HVPG m\u00e9s alta (>10 mmHg), \u00e9s un predictor clau de descompensaci\u00f3 de cirrosi. Cada augment d\u20191 mmHg en HVPG per sobre de 10 mmHg est\u00e0 associat amb un augment de l\u201911% en el risc de descompensaci\u00f3 hep\u00e0tica. La HVPG de menys de 10 mmHg implica una probabilitat del 90% que no es produeixi descompensaci\u00f3 cl\u00ednica durant una mitjana de seguiment de 4 anys.<\/p>\n
Els resultats del primer assaig de tractament en la cirrosi NASH van suggerir que aix\u00f2 pot no ser tan exacte en el context de NASH, ja que alguns pacients tenien complicacions per hipertensi\u00f3 portal en HVPG de menys de 10 mmHg. Un cop que es produeix la descompensaci\u00f3 hep\u00e0tica, el MELD pot ser un millor predictor de mortalitat que la determinaci\u00f3 de HVPG. La puntuaci\u00f3 MELD major de 10 tamb\u00e9 pot identificar a les persones amb major risc de descompensaci\u00f3 i pot usar-se com a eina complement\u00e0ria. Tampoc est\u00e0 clar si tots els events de descompensaci\u00f3 tenen implicacions similars en aquesta poblaci\u00f3. Un consens cada cop major suggereix que el desenvolupament d\u2019ascites t\u00e9 un major efecte sobre el pron\u00f2stic que l\u2019hemorr\u00e0gia varicosa sola.<\/p>\n
La biologia de la descompensaci\u00f3 cl\u00ednica en aquells amb cirrosi pr\u00e8viament compensada no es compr\u00e8n completament. Per tant, queda per determinar si el tractament de l\u2019esteatohepatitis subjacent en lloc de la fibrosi evitar\u00e0 la descompensaci\u00f3 cl\u00ednica. Aquestes possibilitats estan actualment sota investigaci\u00f3 activa. A m\u00e9s, diversos processos biol\u00f2gics estan involucrats un cop que es desenvolupa la cirrosi, i no queda clar si les ter\u00e0pies anti-NASH els afectaran favorablement, particularment en el context de la descompensaci\u00f3 hep\u00e0tica. S\u2019anticipa que es necessita una subclassificaci\u00f3 addicional de pacients amb cirrosi i un aclariment dels punts finals per estimular el desenvolupament terap\u00e8utic per aquesta poblaci\u00f3.<\/p>\n
Per a la NASH precirr\u00f2tica, els objectius terap\u00e8utics inclouen la resoluci\u00f3 de NASH, una disminuci\u00f3 en l\u2019activitat de la malaltia (que encara no est\u00e0 clarament definida) o una reducci\u00f3 en l\u2019estadi de fibrosi. A m\u00e9s, un diagn\u00f2stic \u201cprobable\u201d com la progressi\u00f3 a la cirrosi (o la regressi\u00f3 de la cirrosi) representa un resultat \u201cgeneralment acceptat\u201d per a descobriments cl\u00ednicament significatius. Els resultats extrahep\u00e0tics inclouen malaltia cardiovascular i malignitat extrahep\u00e0tica. No obstant, \u00e9s poc probable que aquests es puguin avaluar en el context dels assajos cl\u00ednics actuals de NASH.<\/p>\n
L\u2019estudi de la malaltia pedi\u00e0trica \u00e9s fonamental per comprendre la hist\u00f2ria natural de la NAFLD en tot l\u2019espectre d\u2019edat. La prevalen\u00e7a de NAFLD pedi\u00e0trica \u00e9s alta degut a l\u2019epid\u00e8mia mundial d\u2019obesitat i afecta a aproximadament el 10% dels nens. Pel general, la intervenci\u00f3 m\u00e8dica pedi\u00e0trica es considera per a les persones d\u2019aproximadament 12-14 anys. Una gran proporci\u00f3 dels nens amb NAFLD tindran la malaltia en edat adulta.<\/p>\n
Els factors de risc associats amb NAFLD pedi\u00e0tric inclouen obesitat, g\u00e8nere mascul\u00ed, adolesc\u00e8ncia, concordan\u00e7a familiar i certes comorbiditats de la s\u00edndrome metab\u00f2lica. Hi ha un subtipus pedi\u00e0tric de caracter\u00edstiques histol\u00f2giques que es troba en aproximadament un ter\u00e7 dels nens. Aquest subtipus generalment mostra esteatosi hep\u00e0tica m\u00e9s pronunciada, major predomini portal d\u2019inflamaci\u00f3 i fibrosi, inflamaci\u00f3 lobular m\u00ednima o nul\u00b7la i manca de fibrosi pera sinuso\u00efdal. Existeixen m\u00faltiples buits en el coneixement de la NAFLD \/ NASH pedi\u00e0trica, per exemple, hist\u00f2ria natural, fenotips de malalties o enfocs de tractament \u00f2ptims. A m\u00e9s, els subtipus histol\u00f2gics en la inf\u00e0ncia poden influir en el desenvolupament d\u2019esteatohepatitis o fibrosi m\u00e9s progressiva m\u00e9s endavant en la vida.<\/p>\n
La realitzaci\u00f3 d\u2019investigacions cl\u00edniques en pacients pedi\u00e0trics amb NAFLD t\u00e9 obstacles espec\u00edfics, que inclouen consideracions pr\u00e0ctiques (per exemple, incapacitat \/ manca de voluntat per tragar p\u00edndoles, por, incertesa de dosificaci\u00f3), problemes de seguretat (per exemple, procediments de bi\u00f2psia relacionats amb l\u2019estudi, toxicitat del f\u00e0rmac), i incerteses sobre els beneficis dels objectius cl\u00ednics en pacients pedi\u00e0trics. Els m\u00faltiples buits de coneixement tamb\u00e9 presenten reptes pel disseny dels estudis. Les incerteses en les taxes de progressi\u00f3 de la malaltia hep\u00e0tica i que probablement condueixin a resultats cl\u00ednicament significatius s\u00f3n actualment una barrera important pel desenvolupament de f\u00e0rmacs per aquells nens que estan particularment en risc de desenvolupar malaltia hep\u00e0tica avan\u00e7ada.<\/p>\n
Els beneficis potencials del tractament han de sospesar-se enfront als riscos d\u2019exposici\u00f3 a medicaments per a moltes persones que no estan en risc de progressi\u00f3 en aquesta poblaci\u00f3 vulnerable. Per tant, les dades capturades en els estudis pedi\u00e0trics han d\u2019analitzar-se per buscar subpoblacions en risc de complicacions relacionades amb el fetge, de manera que els pacients d\u2019alt risc puguin ser prioritzats i els pacients de baix risc puguin evitar l\u2019exposici\u00f3 innecess\u00e0ria a medicaments amb toxicitat potencial. Fins que hi hagi un ampli consens sobre aquest tema, els plans de desenvolupament pedi\u00e0tric han de centrar-se en els nens amb major risc de malaltia hep\u00e0tica avan\u00e7ada (ponts de fibrosi o cirrosi en la bi\u00f2psia). Pels medicaments amb un perfil de seguretat i tolerabilitat establert, tamb\u00e9 es poden considerar els nens amb NASH i etapes m\u00e9s baixes de fibrosi, donat que pot portar molts anys demostrar una progressi\u00f3 lenta a la cirrosi, el criteri de valoraci\u00f3 generalment acceptat en l\u2019actualitat per a la seva aprovaci\u00f3 completa.<\/p>\n
En estudis pedi\u00e0trics a llarg termini, la transici\u00f3 a la pubertat implica canvis biol\u00f2gics, hormonals i de comportament substancials que poden afectar a l\u2019estat metab\u00f2lic. A m\u00e9s, els problemes d\u2019adher\u00e8ncia i experimentaci\u00f3 amb alcohol o altres drogues poden afectar als resultats dels assajos, i el disseny i la implementaci\u00f3 de l\u2019estudi haurien de tenir en compte aquests problemes.<\/p>\n
Donat que l\u2019Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i del Rony\u00f3 ha realitzat dos assajos controlats aleatoris per a NASH emprant la xarxa d\u2019investigaci\u00f3 histol\u00f2gica pr\u00e8viament especificada com a resultat primari o secundari, hi ha menys insist\u00e8ncia en la histologia com a variable principal. Donat l\u2019enfoc en la seguretat, incl\u00f2s el risc de la bi\u00f2psia hep\u00e0tica, l\u2019\u00fas de biomarcadors s\u2019accepta m\u00e9s f\u00e0cilment en els assajos en comparaci\u00f3 amb pacients adults. Tot i que aquests assajos van demostrar principalment la viabilitat de la histologia hep\u00e0tica com a criteri de valoraci\u00f3 substitut en els assajos pedi\u00e0trics, la validaci\u00f3 de biomarcadors en la progressi\u00f3 de la NAFLD en els nens augmentaria l\u2019acceptaci\u00f3 de la investigaci\u00f3 cl\u00ednica en els centres acad\u00e8mics i les fam\u00edlies, i reduiria encara m\u00e9s els riscos relacionats.<\/p>\n
En resum, la comprensi\u00f3 sobre el curs natural de la malaltia pre greix hep\u00e0tic no alcoh\u00f2lica i la selecci\u00f3 d\u2019individus per assajos cl\u00ednics ha avan\u00e7at, tot i que la subclassificaci\u00f3 de la poblaci\u00f3 basada en la biologia de la malaltia subjacent i les taxes de progressi\u00f3 segueix sent un buit important. La millor comprensi\u00f3 de les comorbiditats concomitants i els modificadors de la malaltia, aix\u00ed com els r\u00e0pids aven\u00e7os tecnol\u00f2gics (per exemple, t\u00e8cniques d\u2019imatge, estudi de la microbiota i an\u00e0lisis gen\u00e8tics) donen suport a l\u2019expectativa que una major estratificaci\u00f3 en els pacients amb NAFLD ser\u00e0 factible en el futur previsible.<\/p>\n
De la mateixa manera, malgrat la gran quantitat de dades sobre els mecanismes moleculars en el desenvolupament i la progressi\u00f3 de la malaltia, existeix la necessitat d\u2019identificar objectius clau que millorin la malaltia en la majoria dels individus. Les conclusions en els assajos cl\u00ednics en relaci\u00f3 a la progressi\u00f3 de la malaltia hep\u00e0tica han de reflectir aspectes de la patog\u00e8nesi als quals es dirigeix una intervenci\u00f3, alhora que es fa monitoreig de les malalties cardiovasculars i metab\u00f2liques concomitants, a m\u00e9s de garantir la seguretat. \u00c9s essencial que aquests resultats s\u2019informin de manera transparent quan es publiquin els resultats de l\u2019assaig. \u00c9s probable que les opcions dels objectius es millorin encara m\u00e9s per reflectir les dades emergents sobre el curs de la malaltia i els que vinculen als diagn\u00f2stics provisionals amb resultats cl\u00ednicament significatius.<\/p>\n
<\/p>\n
Font: Journal of Hepatology 2019 Vol. 71 (4): 823-833<\/p>\n