Els pacients coinfectats amb virus d\u2019hepatitis B, virus d\u2019hepatitis A, virus d\u2019immunodefici\u00e8ncia humana o pacients amb historial psiqui\u00e0tric van ser exclosos. Els pares o tutors legals van proporcionar un consentiment informat per escrit abans d\u2019iniciar els procediments relacionats amb l\u2019estudi. Els pacients majors de 12 anys van donar el seu consentiment per escrit.<\/p>\n
Tractament<\/h3>\n
Abans d\u2019iniciar el tractament, tots els pacients van ser visitats per un hepat\u00f2leg pedi\u00e0tric i un farmac\u00f2leg cl\u00ednic per avaluar la possibilitat d\u2019interaccions medicamentoses. El tractament es va iniciar seguint les directrius de tractament antiviral amb AADs de l\u2019Associaci\u00f3 Americana per a l\u2019Estudi de Malalties Hep\u00e0tiques (AASLD, en les seves sigles en angl\u00e8s). Els pacients de 12 a 18 anys van seguir les seg\u00fcents recomanacions: pacients sense tractament previ infectats amb el genotip 1a, 1b o 4 del VHC amb o sense cirrosi van emprar una combinaci\u00f3 di\u00e0ria de dosi fixa de ledipasvir (90mg)\/sofosbuvir (400mg) durant 12 setmanes; pacients tractats pr\u00e8viament amb INF-Peg+RBV infectats amb genotip 1a, 1b o 4 VHC sense cirrosi van utilitzar una combinaci\u00f3 de dosi fixa di\u00e0ria de ledipasvir (90mg)\/sofosbuvir (400mg) durant 12 setmanes, i pacients tractats pr\u00e8viament amb INF-Peg+RBV infectats amb genotip 1a, 1b o 4 VHC amb cirrosi compensada van emprar una combinaci\u00f3 de dosi fixa di\u00e0ria de ledipasvir (90mg)\/sofosbuvir (400mg) durant 24 setmanes.<\/p>\n
Els pacients de 6 a 12 anys van seguir les seg\u00fcents recomanacions: pacients sense tractament previ infectats amb el genotip 1a, 1b o 4 del VHC sense cirrosi van emprar una combinaci\u00f3 di\u00e0ria de dosi fixa de ledipasvir (45mg)\/sofosbuvir (200mg) durant 12 setmanes, i pacients pr\u00e8viament tractats amb INF-Peg+RBV infectats amb genotip 1a, 1b o 4 VHC amb cirrosi compensada van usar una combinaci\u00f3 de dosi fixa di\u00e0ria de ledipasvir (45mg)\/sofosbuvir (200mg) durant 24 setmanes.<\/p>\n
Variable principal<\/h3>\n
L\u2019objectiu principal d\u2019efic\u00e0cia va ser una resposta virol\u00f2gica sostinguda, que es va definir com un nivell d\u2019ARN del VHC per sota del l\u00edmit inferior de quantificaci\u00f3, a les 12 setmanes despr\u00e9s del final del tractament.<\/p>\n
Avaluaci\u00f3 d\u2019efic\u00e0cia<\/h3>\n
Es va determinar la c\u00e0rrega viral en s\u00e8rum per a cada pacient en el cribratge i en les setmanes 2, 4, 6, 8 i 12. En pacients tractats durant 24 setmanes, es van obtenir mostres de sang addicionals per avaluar els nivells d\u2019ARN del VHC a les 16, 20 i 24 setmanes. Despr\u00e9s del final del tractament, es van obtenir mostres de sang a les 4, 8, 12 setmanes i cada 12 setmanes a partir de llavors. Els nivells d\u2019ARN del VHC en plasma es van analitzar usant la prova Roche Amp liprep\/COBAS TaqMan HCV, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, EUA), que t\u00e9 un l\u00edmit inferior de quantificaci\u00f3 de 15 U\/ml.\u00a0<\/strong><\/p>\n Durant el tractament, es van recollir les dades de constants vitals, examen f\u00edsic complet, events adversos, ingesta concomitant de medicaments i proves de laboratori cl\u00ednic en cada visita.<\/p>\n Des del mar\u00e7 del 2016 fins el juliol del 2017, 9 pacients (7 homes) van ser tractats amb una combinaci\u00f3 de LDV\/SOF en el nostre centre amb una edat mitjana de 14,8 anys (8,48-17,91). Les caracter\u00edstiques demogr\u00e0fiques es mostren a la taula 1. El mecanisme de transmissi\u00f3 va ser transmissi\u00f3 vertical en 6 casos (66,6%). Un pacient addicional va ser adoptat als 3 anys d\u2019edat. Tot i que \u00e9s molt probable que la infecci\u00f3 sigui per transmissi\u00f3 vertical, no es disposava d\u2019informes m\u00e8dics previs a l\u2019adopci\u00f3.<\/p>\n Un pacient amb an\u00e8mia de Fanconi va rebre un trasplantament de medul\u00b7la \u00f2ssia del seu pare infectat amb el VHC (l\u2019\u00fanic donant haploid\u00e8ntic disponible). El pacient restant era un receptor de trasplantament de rony\u00f3 que es va infectar durant una sessi\u00f3 de di\u00e0lisi. Cinc pacients amb una mitjana d\u2019edat de 8,2 anys (3-15 anys) havien rebut tractament amb INF-Peg+RBV durant una mitjana de 8,5 mesos (3-12 mesos). Dos d\u2019ells no van tenir resposta al tractament, 2 van mostrar una resposta parcial i el cinqu\u00e8 pacient va presentar una recaiguda viral 3 mesos despr\u00e9s del final del tractament. Tots els pacients van presentar efectes secundaris relacionats amb el tractament INF-Peg+RBV (2 apl\u00e0sia medul\u00b7lar, 2 cefalea i febre i un lesi\u00f3 en el lloc de punci\u00f3). Els 9 pacients de l\u2019estudi tractats amb la combinaci\u00f3 LDV\/SOF presentaven un polimorfisme gen\u00e8tic d\u2019IL-28B diferent del CC, presentant un genotip 1a (4 pacients), genotip 1b (4 pacients) i genotip 4 (un pacient).<\/p>\n A l\u2019inici del tractament, 8 de 9 pacients tractats amb LPV\/SOF (88,8%) tenien algun grau de fibrosi (un pacient presentava F1, 3 pacients F2, 2 pacients F3 i 2 pacients F4, un d\u2019ells amb n\u00f2duls de regeneraci\u00f3 confirmats per bi\u00f2psia). Tots els pacients van assistir a les visites programades de seguiment durant l\u2019estudi. La durada del tractament va ser de 12 setmanes en 7\/9 pacients i 24 setmanes en 2 pacients cirr\u00f2tics tractats pr\u00e8viament amb INF-Peg+RBV. La mitjana de seguiment posterior al tractament va ser de 24 setmanes (12-104) (fig. 1).<\/p>\n Figura 1<\/strong><\/p>\n Tractament amb antivirals d\u2019acci\u00f3 directa. En la primera consulta s\u2019especifica el n\u00famero de pacient. Amb asterisc (*), els pacients tractats pr\u00e8viament amb interfer\u00f3-ribavirina. La segona columna determina el grau de fibrosi pre-tractament segons l\u2019escala Metavir. Tercera columna: dosi i durada de tractament. Les l\u00ednies especifiquen el seguiment posterior a la finalitzaci\u00f3 de tractament.<\/strong><\/p>\n \u00a0 La mitjana de la c\u00e0rrega viral pr\u00e8via al tractament va ser de 6,2 log (5,9-6,8) amb negativitzaci\u00f3 de l\u2019ARN del VHC a les 4 setmanes despr\u00e9s de comen\u00e7ar el tractament en el 77,7% (7\/9) dels pacients. Els 2 pacients restants van mostrar c\u00e0rrega viral negativa a les 6 setmanes despr\u00e9s de l\u2019inici del tractament (2\/9, 22,2%). Tots els pacients van mantenir una RVS 12 setmanes despr\u00e9s del final del tractament, independentment del seu polimorfisme gen\u00e8tic IL28B, l\u2019estat previ del tractament INF-Peg+RBV i l\u2019estadi de fibrosi previ al tractament (fig. 2).<\/p>\n Figura 2<\/strong><\/p>\n Evoluci\u00f3 de la c\u00e0rrega viral del virus de l\u2019hepatitis C. La gr\u00e0fica exposa el descens de la c\u00e0rrega viral del virus d\u2019hepatitis C durant el tractament amb ledipasvir\/sofosbuvir. El 100% dels pacients assoleixen la negativitzaci\u00f3 del virus a les 6 setmanes de tractament.<\/strong><\/p>\n Tres pacients (33,3%) van tenir algun tipus d\u2019efecte advers. Dos pacients van tenir cefalea lleu (22,2%) i un pacient va tenir aftes orals recurrents (11,1%). Cap pacient va presentar alteracions de l\u2019hemograma o de la funci\u00f3 renal durant el tractament. Cap pacient va presentar events adversos greus que requerissin la retirada del medicament.<\/p>\n El VHC \u00e9s responsable d\u2019una gran c\u00e0rrega de malaltia a tot el m\u00f3n. Tot i que la transmissi\u00f3 del VHC en els pa\u00efsos desenvolupats est\u00e0 gaireb\u00e9 restringida a la transmissi\u00f3 perinatal, en d\u2019altres parts del m\u00f3n la transmissi\u00f3 parenteral segueix sent un problema amb altes taxes d\u2019infecci\u00f3 pel VHC. Fins fa pocs mesos, l\u2019est\u00e0ndard de tractament pels nens amb infecci\u00f3 cr\u00f2nica per hepatitis C era usar 24-48 setmanes d\u2019INF-Peg subcutani i RBV per via oral.<\/p>\n Tot i que aquest tractament podia ser efectiu en alguns casos, comportava una quantitat significativa d\u2019efectes secundaris. Gr\u00e0cies als aven\u00e7os per comprendre l\u2019estructura molecular i el cicle vital del VHC, s\u2019han pogut desenvolupar nous f\u00e0rmacs coneguts comunament com antivirals d\u2019acci\u00f3 directa. Des del 2013, els r\u00e8gims d\u2019AAD han estat aprovats pel seu \u00fas en adults amb infecci\u00f3 cr\u00f2nica pel VHC amb excel\u00b7lent efic\u00e0cia (RVS12> 90%) i perfil de seguretat. La introducci\u00f3 d\u2019aquests AAD en el tractament de pacients adults ha canviat per complet el paradigma de la infecci\u00f3 cr\u00f2nica per VHC i l\u2019ha convertit en una infecci\u00f3 d\u2019elevada taxa de curaci\u00f3 amb tractament oral sense efectes secundaris importants.<\/p>\n Malauradament, els r\u00e8gims AAD per tractar a nens amb infecci\u00f3 cr\u00f2nica per VHC nom\u00e9s estan disponibles a Espanya com a \u00fas compassiu, estant ja aprovats pel seu \u00fas en pediatria en altres pa\u00efsos.<\/p>\n Alguns problemes s\u00f3n evidents en el camp del tractament del VHC en nens. En primer lloc, hi ha una escassetat d\u2019estudis de farmacocin\u00e8tica, efic\u00e0cia i seguretat en la poblaci\u00f3 pedi\u00e0trica. A m\u00e9s, malgrat les pautes ben establertes pel tractament del VHC en adults, no hi ha consens sobre quins pacients amb VHC han de tractar-se i quan han de fer-ho. A m\u00e9s, el cost derivat de tractament amb AADs, que \u00e9s molt significatiu fins i tot en els pa\u00efsos desenvolupats, no pot passar-se per alt. No obstant, despr\u00e9s dels resultats dels \u00faltims estudis en edat pedi\u00e0trica que posen de manifest la seva seguretat i efectivitat en aquesta poblaci\u00f3, els tractaments amb AADs haurien de convertir-se en el tractament d\u2019elecci\u00f3 en la poblaci\u00f3 pedi\u00e0trica en el futur proper a Espanya. Tenint en compte els excel\u00b7lents resultats obtinguts amb AADs en pacients adults i els resultats d\u2019estudis preliminars realitzats en pacients pedi\u00e0trics, \u00e9s molt dif\u00edcil justificar l\u2019\u00fas continuat d\u2019INF-Peg+RVB en nens.<\/p>\n En el nostre estudi, 9 pacients pedi\u00e0trics amb infecci\u00f3 cr\u00f2nica per VHC genotip 1 i 4 van ser tractats amb LPV\/SOF durant 12 o 24 setmanes, depenent del seu estat INF-Peg+RBV i el seu estadi de fibrosi. La taxa general de RVS a les 12 setmanes va ser del 100%. Aquesta elevada efic\u00e0cia del tractament tamb\u00e9 va ser seguida per una negativitzaci\u00f3 molt r\u00e0pida de la c\u00e0rrega viral del VHC amb un ARN del VHC indetectable en la setmana 4 en el 77% dels pacients i en la setmana 6 en el 100% dels pacients. Alguns autors han indicat que en pacients sense tractament previ amb fibrosi lleu i c\u00e0rrega viral baixa (< 6 milions d\u2019U\/ml) els r\u00e8gims LPV\/SVOF de 8 setmanes poden mostrar RVS similar als r\u00e8gims de 12 setmanes. Sembla interessant ressaltar que en la nostra s\u00e8rie pacients amb cirrosi compensada i experi\u00e8ncia de tractament INF-Peg+RBV s\u00f3n els pacients que van negativitzat la c\u00e0rrega viral m\u00e9s tard (en la setmana 6), donant suport a la idea que els tractaments m\u00e9s curts podrien estudiar-se en el futur per a pacients seleccionats.<\/p>\n L\u2019estudi presenta principalment 2 limitacions:<\/p>\n 1) S\u00e8rie petita: malgrat el fet que el nombre de pacients en el nostre estudi \u00e9s petit, \u00e9s raonable suposar que els r\u00e8gims AAD poden ser almenys tan efectius en nens com en la poblaci\u00f3 adulta.<\/p>\n 2) Curt per\u00edode de seguiment: seria important valorar l\u2019evoluci\u00f3 dels pacients amb majors graus de fibrosi amb per\u00edodes de seguiment m\u00e9s llargs despr\u00e9s de l\u2019aclariment viral. Igual que els resultats publicats en adults, no es van observar difer\u00e8ncies en termes d\u2019efic\u00e0cia o efectes secundaris segons el genotip (1 o 4), el polimorfisme IL28B o l\u2019estat del tractament INF-Peg+RBV. Malgrat que a l\u2019estudi s\u2019han recollit els polimorfismes gen\u00e8tics d\u2019IL28B, no s\u2019ha descrit en la literatura cap relaci\u00f3 entre aquests polimorfismes amb la resposta terap\u00e8utica als AAD, a difer\u00e8ncia del que succe\u00efa amb IFN-RBV. Per aquest motiu, els autors no consideren necessari sol\u00b7licitar el polimorfisme d\u2019IL28B a un pacient pedi\u00e0tric abans d\u2019iniciar tractament amb AADs.<\/p>\n A m\u00e9s, \u00e9s important destacar que presentem un estudi de pr\u00e0ctica cl\u00ednica, en el qual es va incloure a un pacient trasplantat de rony\u00f3, un pacient trasplantat de medul\u00b7la \u00f2ssia i un pacient sotm\u00e8s a cirurgia card\u00edaca. Es va realitzar una estreta vigil\u00e0ncia, especialment en els nivells de tacrolimus en el pacient de trasplantament de rony\u00f3. S\u2019ha publicat pr\u00e8viament que era segur i efica\u00e7 emprar la combinaci\u00f3 LDP\/SOF en la malaltia renal en etapa terminal o en pacients amb trasplantament renal amb infecci\u00f3 per VHC. En el nostre pacient, no es van observar alteracions en els nivells de tacrolimus o disfunci\u00f3 renal durant el tractament, presentant una negativitzaci\u00f3 de la c\u00e0rrega viral en la setmana 4.<\/p>\n En termes d\u2019events adversos, tots van ser lleus i molt similars als informats en els estudis d\u2019adults. Cap nen va suspendre l\u2019estudi degut als efectes secundaris i cap va tenir un event advers greu o potencialment mortal relacionat amb el medicament estudiat.<\/p>\n Per concloure, el tractament amb LPV\/SOF en pacients pedi\u00e0trics amb infecci\u00f3 cr\u00f2nica pel VHC, genotips 1 i 4, \u00e9s segur i efectiu amb RVS12, dada similar a l\u2019obtinguda en estudis de pacients adults. La dosi utilitzada en adults sembla ser efectiva i ben tolerada en adolescents. Tanmateix, es necessiten m\u00e9s estudis que reclutin un major nombre de pacients per estendre l\u2019\u00fas dels r\u00e8gims AADs a la poblaci\u00f3 pedi\u00e0trica per un benefici de cost-efectivitat en curar la infecci\u00f3 i les seves complicacions de forma preco\u00e7.<\/p>\n <\/p>\nAvaluacions de seguretat<\/h3>\n
Resultats<\/h3>\n
Taula 1. Caracter\u00edstiques demogr\u00e0fiques i virals<\/h3>\n
![\"\"](\"https:\/\/asscat-hepatitis.org\/wp-content\/uploads\/tabla-1-2.png\")
<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/asscat-hepatitis.org\/wp-content\/uploads\/figura-1-12.png\")
<\/strong><\/p>\nResposta virol\u00f2gica<\/h3>\n
![\"\"](\"https:\/\/asscat-hepatitis.org\/wp-content\/uploads\/tabla-2-2.png\")
<\/p>\nSeguretat<\/h3>\n
Discussi\u00f3<\/h3>\n