Fàrmacs disponibles

Les recomanacions de pràctica clínica pel maneig de la infecció crònica per virus B de l’ Associació Europea per a l’ Estudi del Fetge (EASL), que van ser  presentades en la Conferència Internacional del Fetge celebrada a l’abril de 2017, estableixen que el tractament d’elecció consisteixi en un fàrmac potent de la familia dels anàlegs de nucleòsid/nucleòtid que presenti una elevada barrera a la resistència : Entecavir  (Baraclude^®), tenofovir disoproxil fumarato (TDF, Viread^®) i tenofovir alafenamida (TAF, Vemlidy^®).

Tenofovir alafenamida (TAF, Vemlidy^® ),  és un fàrmac que ha estat rrecentment afegit a les directrius de tractament ja que presenta un millor perfil d’efectes secundaris ossis i renals que la seva formulació predecessora, tenofovir TDF, de manera que l’ús de TAF suposa un avantatge per a les persones en situació de risc de patir aquest tipus de problemes . (El problema actual és que encara està en tràmit la seva administració en pacients amb monoinfección, només es troba aprovat en els pacients portadors de co-infecció per VIH i VBH).

Actualment, tres fàrmacs de la família dels anàlegs de nucleòsids han quedat fora de la llista d’opcions recomanades a causa de la seva menor eficàcia i al fet que tenen una menor barrera al desenvolupament de resistències: lamivudina (Epivir^®), adefovir (HepSera^®) i telbivudina (Sebivo^® o Tyzeka^®). Les directrius, en general, no recomanen l’ ús d’interferó pegilad juntament amb els anàlegs de nucleòsid/nucleòtid, però l’administració d’interferó pegilat es pot contemplar en els pacients amb HBeAg positiu i és l’únic tractament que ha mostrat certa eficàcia en els pacients portadors de co-infecció per VBH i VDH.

Avaluació dels pacients per decidir si són candidats a iniciar tractament per a una hepatitis crònica B

Els pacients crònicament infectats pel VBH han de ser meticulosament avaluats abans d’iniciar un tractament. No totes les fases de la malaltia es beneficien d’instaurar un tractament, però, de la mateixa manera, cal preveure que un pacient que avui no és candidat a rebre tractament pot ser-ho en un futur. Per aquest motiu i per controlar les possibles complicacions de la malaltia aquests pacients (encara que no rebin medicació antiviral) han de seguir controls mèdics periòdics.

Per avaluar tant els pacients HBeAg positiu com els HBeAg negatiu, es necessiten tres criteris: els nivells sanguinis del DNA-VBH (virèmia o càrrega viral), l’alteració de les transaminases (ALT) i el grau de lesió hepàtica (tant la necroinflamació com la fibrosi), valorat en la biòpsia hepàtica.

L’evolució de l’hepatitis crònica B és en molts pacients, tot i el pas dels anys, sense símptomes i amb una lesió hepàtica mínima. És per això que abans de decidir iniciar el tractament, no exempt de problemes potencials, cal fer una valoració de la gravetat de la lesió hepàtica i del nivell de la replicació viral.

De vegades és necessari realitzar una biòpsia hepàtica per determinar el grau de necro-inflamació i fibrosi hepàtica, dades que ajudaran molt a l’hora de decidir iniciar un tractament. A més, es precisa la determinació de la transaminasa ALT en la sang del pacient per fer una estimació indirecta del grau de lesió hepàtica i per identificar els candidats al tractament, que no té sempre una correlació directa amb els nivells sanguinis del DNA-VBH ni amb la necro-inflamació hepàtica observada en la biòpsia. L’avaluació més completa d’un candidat a tractament per una hepatitis crònica B inclou doncs la pràctica i valoració de les tres proves: nivells de DNA-VBH, transaminasa ALT i biòpsia hepàtica (o gravetat de la lesió hepàtica avaluada mitjançant bio-marcadors).

Diversos estudis mostren que les mesures de rigidesa hepàtica per FibroScan (elastometría) poden ser útils per confirmar o excloure la presència de fibrosi hepàtica significativa o per establir el diagnòstic de cirrosi hepàtica causada pel VBH. No obstant això, la precisió diagnòstica i els valors de tall per definir els diferents estadis de fibrosi no estan tan ben establerts, com succeeix amb l’hepatitis C, i també cal tenir en compte que, en situacions amb gran inflamació hepàtica, que es caracteritzen per transaminases molt elevades poden sobreestimar la puntuació de la fibrosi hepàtica obtinguda amb el FibroScan. Després de l’estudi inicial del pacient, i encara que aquesta persona no sigui (en el moment de la seva avaluació) candidat / a a tractament, se li aconsellarà seguir controls periòdics. Poden existir reactivacions de l’activitat del virus i / o aparèixer manifestacions que indiquin una progressió de la malaltia hepàtica i que d’altra manera podrien passar desapercebudes.

Les directrius de la EASL de 2017 recomanen que comencin el tractament les persones amb un nivell de DNA-VBH superior a 2.000 UI / ml, nivells elevats de ALT i, amb fibrosi hepàtica (encara que no sigui significativa). Els pacients amb cirrosi han de començar el tractament amb independència de la seva càrrega viral o dels nivells d’ALT. Els que tenen nivells de DNA-VBH per sobre de 200.000 UI / ml i nivells elevats d’ALT haurien de començar el tractament amb independència de la seva estadi de fibrosi.

En les indicacions per al tractament també s’hauria de tenir en compte l’edat del pacient, el seu estat de salut, el risc de transmissió del VBH, si hi ha antecedents familiars de HCC o cirrosi i si presenta manifestacions extrahepàtiques. (Fig. 2)

Interrupció del tractament

Aquest tema és molt polèmic i està en estudi. La interrupció del tractament podria fer-se després de donar negatiu en l’antigen de superfície (HBsAg), però és un resultat que no és habitual.

En el cas de les persones sense cirrosi que han aconseguit la seroconversió HBeAg i la d’aquelles que mantenen una càrrega viral de DNA-VBH indetectable durant un temps prolongat (més de 2 anys), la decisió d’interrompre el tractament queda a la discreció de els professionals mèdics, seguint controls clínics i analítics estrictes i dins d’estudis d’investigació.

Elecció dels fàrmacs i pautes de tractament

Per a l’elecció del fàrmac es considera l’eficàcia i el risc de desenvolupar resistències, és a dir, canvis que desenvolupa el virus per impedir l’efecte del medicament i que s’acompanyen d’una reactivació de l’ADN-VHB. També s’ha de considerar el perfil de seguretat del fàrmac a llarg termini, la forma d’administració i el cost del tractament. En l’actualitat els tractaments d’elecció inclouen un d’aquests tres fàrmacs: Interferon-pegilat, entecavir o tenofovir, per la seva major potència i perquè produeixen una taxa molt baixa de resistències. L’administració del Interferon-pegilat, és per injecció subcutània setmanal, durant 48 setmanes, mentre que la resta d’antivirals s’administren per via oral, en principi en una dosi diària (pot variar segons la funció renal). El tractament amb Interferó-pegilat ja se sap que té molts efectes secundaris, però la durada del tractament és limitada, (mentre el tractament amb els fàrmacs orals és de moment crònic) in si hi ha resposta al tractament, aquesta és duradora i, a més, no es produeixen resistències del virus al fàrmac.

Es pot seleccionar el fàrmac indicat en cada pacient valorant l’edat, el grau d’afectació hepàtica per la malaltia, la càrrega viral i les característiques analítiques.

L’estratègia de tractar amb Interferon-pegilat, que s’administra amb una durada limitada a 48 setmanes, té l’objectiu d’aconseguir una resposta virològica sostinguda en finalitzar el tractament. La millor resposta al tractament amb interferó s’obté en els pacients amb una càrrega viral relativament baixa (<2×10⁶ UI/ml), ALT elevada (més de tres vegades el valor normal), HBeAg positiu i quan es tracta de pacients joves i amb absència d’altres malalties associades. En aquestes circumstàncies es pot aconseguir la seroconversió fins al 42% dels casos. Contemplant aquestes condicions són pocs els malalts que són candidats a fer tractament amb interferó com a primera opció: un 20-25% dels pacients amb hepatitis crònica B HBeAg positiu i un 5-10% dels HBeAg negatiu.

El tractament a llarg termini amb anàlegs de nucleòsids o nucleòtids és necessari per a aquells pacients que no arriben a tenir una seroconversió de l’HBeAg (a antiHBe positiu) i per als HBeAg negatiu, en el 90% dels quals rebrotarà la malaltia si es retira el fàrmac antiviral, i també per als pacients amb cirrosi pel VBH, independentment de l’estat de l’HBeAg.

Situacions d’alguns pacients que requereixen especial atenció

Hay situaciones especiales que deben ser contempladas con especial atención por parte del equipo de hepatología que controla al paciente con hepatitis B crónica:

• Los enfermos con hepatitis crónica B con cirrosis hepática avanzada y/o candidatos a trasplante hepático, los cuales tanto antes como después del trasplante, deberán recibir tratamiento anti-VBH según protocolo y de forma individualizada.
• Una situación especialmente delicada es la de una mujer en edad fértil y con infección por el VBH. Se ha de tener en cuenta que el interferón está contraindicado durante el embarazo. Se debería considerar el posible tratamiento con antivirales que no sean tóxicos o potencialmente teratogénicos. La decisión de tratamiento debe ser cuidadosamente evaluada, contemplando la gravedad de la enfermedad y el riesgo de transmisión perinatal.
• Las personas coinfectadas por el VIH y hepatitis B han de tomar una terapia antirretroviral que incluya tenofovir TAF, fármaco que es activo frente a ambos virus.
• Para las personas coinfectadas por el VHB y el virus de la hepatitis delta (VDH), la opción de tratamiento recomendada actualmente es el uso de interferón pegilado como mínimo durante 48 semanas y dependiendo de la respuesta y tolerancia se podría prolongar.
• En el caso de las personas coinfectadas por el virus B y el virus C, el tratamiento de la hepatitis C empleando combinaciones de antivirales de acción directa (AAD) puede producir una reactivación de la infección por el VHB. Por este motivo, en el caso de los pacientes portadores de HBsAg y DNA-VBH positivo se debería realizar una profilaxis concurrente con análogos de nucleósido/nucleótido cuando se inicia el tratamiento con los AAD. Por otra parte, las personas HBsAg positivo con DNA-VBH indetectable, deberían ser monitorizadas y controlar durante el tratamiento si se ha producido una reactivación de la infección por el VBH si sus niveles de ALT aumentan.
• Es muy importante tener en cuenta que la reactivación de la hepatitis B también puede producirse cuando el paciente tiene que recibir tratamiento con quimioterapia o algún tipo de terapia inmunosupresora, ya que estos fármacos reducen la inmunidad de la persona que debe tomarlos. Las directrices de la EASL de 2017 recomiendan que tanto las personas con HBsAg positivo, así como las que tienen HBsAg negativo pero con anti-HBc positivo, en situación de riesgo y que vayan a tomar esos tratamientos también deberían recibir tenofovir TDF, tenofovir TAF o entecavir de forma preventiva.

A la recerca de nous fàrmacs per curar la infecció per VHB

El VHB té gran capacitat de persistència en l’organisme de la persona portadora ja que, en penetrar en la cèl·lula hepàtica, on es replica, genera una molècula viral, el cccDNA-VBH que s’integra en el genoma de l’hoste la qual cosa dificulta la seva eradicació sent difícil trobar fàrmacs capaços de eliminar-lo.

Els anàlegs de nucleòsid i nucleòtid, encara que són capaços de controlar la replicació del VHB de forma perllongada, no aconsegueixen l’eliminació total del cccDNA-VBH, així només en rares ocasions es pot aconseguir l’eradicació d’aquest virus de l’organisme.

Les directrius de la EASL de 2017 de les que hem parlat anteriorment mostren les possibles teràpies futures enfront del VHB i el VHD.

S’estan estudiant diverses estratègies terapèutiques que permetin una cura definitiva amb l’aclariment de l’HBsAg o bé aconseguir una cura funcional que permeti interrompre el tractament sense que es produeixi un rebrot del virus. Els enfocaments més prometedors en aquest moment se centren en l’ús d’antivirals d’acció directa contra l’VBH (inhibidors de l’entrada, inhibidors de l’acoblament de la càpside viral o inhibidors de la formació del cccDNA) així com teràpies que potenciïn la resposta immunitària.

S’estan investigant múltiples característiques de la infecció pel VHB, per a la seva aplicació a noves dianes terapèutiques. D’una banda, s’aprofundeix en els aspectes virals mitjançant el desenvolupament de nous models d’infecció “in vitro”, els quals permeten estudiar els efectes directes dels fàrmacs en desenvolupament i per un altre les reaccions immunes de la persona amb l’objectiu de dissenyar vacunes terapèutiques que activin les defenses del pacient.

Reptes enfront la possible cura del VBH:

1. El desenvolupament de nous models per a caracteritzar millor els mecanismes moleculars del cicle de replicació del VBH, en la formació i regulació del cccDNA intra-nuclear.
2. L’anàlisi dels factors implicats en la malaltia produïda pel VBH tant virals com de l’hoste i especialment de la resposta immune antiviral.
3. La investigació de nous biomarcadors, que es puguin detectar mitjançant anàlisi de sang, i que permetin identificar de manera fàcil aquells pacients que estan en risc de desenvolupar cirrosi i / o carcinoma hepatocel·lular.

La supressió de la replicació del VBH amb els medicaments actuals no és completa i això explica que les taxes de curació siguin insuficients amb els medicaments anti-VBH que existeixen en l’actualitat (interferó-pegilat alfa o inhibidors de la polimerasa viral).

No obstant això, la infecció pel VBH podria ser curable ja que se sap que la molècula de l’cccDNA intra-nuclear, no es manté per mecanismes cel·lulars i per tant es podria perdre per diverses causes (després de la mort cel·lular dels hepatòcits o per la seva divisió o per nous fàrmacs inhibidors). A més, les cèl·lules clau de la infecció pel VBH, els hepatòcits, tenen una vida mitjana curta i són reemplaçades contínuament per altres noves. Per tant, quan es disposi de noves molècules en estudi que inhibeixin l’entrada del virus en els hepatòcits lliures d’infecció, impedint que aquests s’infectin, s’obtindran millors taxes de curació.

Els nous fàrmacs en investigació (veure figura 4) actuarien a l’interior de la cèl·lula en diferents etapes del cicle vital de l’VBH i podran, o bé suprimir completament la replicació del VBH i impedir la producció de virions, o bé una nova infecció cel·lular , i / o restaurar la resposta immune funcional contra el virus.