Tractaments per a la COVID-19: què sabem i què queda per conèixer?
Una àmplia activitat formativa espanyola, amb experts en malalties infeccioses nacionals i internacionals sobre l’últim en SARS-CoV-2 i COVID-19, va analitzar les teràpies més prometedores amb antivirals i antiinflamatoris, que compten amb assajos clínics en marxa, amb hidroxicloroquina, remdesivir, tocilizumab i baricitinib.
L’1 d’abril, la Societat Espanyola de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica va organitzar una àmplia activitat formativa, en col·laboració amb Gilead, a través d’un webinar amb experts en malalties infeccioses nacionals i internacionals, emesa en streaming sota el títol An update on SARS-CoV-2 and COVID-19 on van participar més de 8.000 persones.
Centrats en el bloc terapèutic, el Dr. Oriol Mitjà, cap de la Unitat d’Infeccions de Transmissió Sexual de l’Hospital Germans Trias i Pujol, de Barcelona, va centrar la seva exposició en saber si hidroxicloroquina pot ser una resposta real enfront al nou coronavirus. Va recordar que juntament amb cloroquina són fàrmacs ben coneguts des de fa anys, que s’empren sobretot contra la malària i en patologies reumàtiques cròniques; són ben tolerats i segurs, amb senzills esquemes d’adherència.
El Dr. Mitjà va voler diferenciar l’ús del fàrmac en profilaxi postexposició per a treballadors sanitaris amb exposició viral documentada sense els equips de protecció adequats, després d’un triatge inadequat d’un cas sospitós, o bé davant la manca d’equips de protecció individuals adequats.
També és una estratègia a considerar en membres familiars que cuiden a un cas en aïllament domiciliari. La teràpia amb hidroxicloroquina precisa d’una dosi inicial elevada per obtenir nivells protectors i mantenir-los durant un període de 14 dies. D’altra banda, quant a la profilaxi preexposició, seria només pels treballadors sanitaris altament exposats, en els quals la teràpia postexposició és inadequada per a una protecció adequada.
En aquests casos no és tan urgent assolir els nivells terapèutics, pel que hem de centrar-nos en la tolerància al fàrmac. Quant a l’ús del fàrmac com a profilaxi en els contactes, s’estima que la taxa de contagi a les llars és del 15%, i la taxa en els contactes estrets, del 10%, pel que és precís desenvolupar estratègies per protegir a persones d’alt risc, com a treballadors sanitaris i contactes estrets de casos confirmats.
Fortalesa in vitro i a la cerca de la dosi òptima
El Dr. Mitjà va exposar algunes dades importants sobre resultats in vitro amb hidroxicloroquina, on ha mostrat bons resultats com antiviral en infeccions per SARS-CoV i MERS-CoV , amb inhibició de l’increment de l’ARN viral de 50% a una concentració d’aproximadament 5 micro moles, dada fonamental per trobar la dosi òptima d’inhibició del virus.
Així mateix, hidroxicloroquina va ser més potent que cloroquina per inhibir in vitro a SARS-CoV-2. L’especialista també va comentar els resultats d’un estudi francès recent no aleatoritzat, sobre 36 pacients, que va mostrar que hidroxicloroquina sola o en combinació amb azitromicina redueix la detecció de l’ARN viral al sisè dia de tractament en un 70% front a un 12,5%.
El Dr. Mitjá va fer un recorregut pels diferents estudis que s’estan duent a terme amb hidroxicloroquina en combinació amb diferents fàrmacs, esquemes de dosificació i objectius primaris, tant per postexposició (Universitat de Washington, Toronto, Universitat de Minnesota i Barcelona) com per a preexposición (Oxford, South-East Àsia).
Entre aquests estudis es troba el que coordina el Dr. Mitjà sobre profilaxi postexposició, amb dosis d’hidroxicloroquina de 800 mg d’inici i 400 mg del segon al setè dia, amb el qual es busca reduir el nombre de dies en què una persona pot contagiar el virus. Quant a aspectes farmacològics d’hidroxicloroquina, va ressaltar la seguretat del fàrmac, destacant que amb altes dosis s’aconsegueixen nivells plasmàtics elevats que es corresponen amb els aconseguits a nivell pulmonar, tot i que s’està en espera de conèixer les concentracions en les cèl·lules epitelials pulmonars.
Quant al fet que hidroxicloroquina estigui indicada en majors de 80 anys, el Dr. Mitjà va senyalar que és un fàrmac molt segur, però entre les seves principals contraindicacions estan insuficiència renal, QT prolongat i tractament amb antiarítmics, trastorns més prevalents en la gent gran que hauria d’identificar i valorar el risc de complicacions. D’altra banda, quant a la necessitat de sol·licitar prova d’anticossos immunoglobulina G previs a la teràpia preexposició i postexposició amb el fàrmac per veure l’estat immunitari front al virus, va comentar que és rellevant realitzar-la, sobretot en contactes estrets i persones grans per veure si han adquirit o no la infecció, així com en el personal sanitari, per la possibilitat de transmetre el contagi; per tant, es recomana determinar immunoglobulina M i immunoglobulina G front al virus abans de tractar.
Cada fàrmac en el seu moment segons l’estadi de la malaltia
En la seva presentació, el Dr. José María Miró, consultor del Departament de Malalties Infeccioses de l’Hospital Clínic de Barcelona, va parlar sobre l’ús de remdesivir i tocilizumab en l’abordatge de la COVID-19. Va introduir el tema recordant amb una gràfica els estadis clínics de la malaltia, on va explicar que la teràpia amb antivirals té la seva indicació en la fase precoç de la infecció, és a dir, en la primera i meitat de la segona setmana després de la infecció; i la teràpia amb antiinflamatoris estaria indicada a continuació, en la fase de resposta hiperinflamatòria de l’hostatger.
L’especialista va destacar la importància de tractar precoçment els casos de la COVID-19 i que els estudis on s’administren els antivirals en la fase molt avançada de la malaltia impedeixen observar l’autèntic efecte d’aquests fàrmacs. Així, es va referir a un dels primers assajos aleatoritzats controlats que es va publicar a NEJM, amb els antiretrovirals lopinavir-ritonavir, i que no va obtenir els resultats positius esperats, perquè es van administrar en pacients en estat crític i molt deteriorats. Però si s’observaven les dades d’aquest mateix estudi en malalts que van rebre el tractament durant els primers dies de la infecció, l’efecte era diferent.
El més potent front al nou coronavirus
Remdesivir és un antiviral que inhibeix l’ARN polimerasa, efectiu in vitro en animals amb síndrome respiratòria aguda severa i síndrome respiratòria de l’Orient Mitjà. Inhibeix la infecció epidèmica i zoonòtica del coronavirus. A més és actiu en MERS-CoV en macacos Rhesus, s’ha vist que disminueix la càrrega viral en mucoses nasofaringes i a nivell bronquial, i redueix la lesió pulmonar testada mitjançant histologia. També hi ha estudis que apunten un paper profilàctic de remdesivir. Auqest inhibidor de la polimerasa és l’antiviral més potent in vitro i in vivo front al nou coronavirus.
El Dr. Miró va senyalar que a l’1 d’abril hi havia 10 estudies amb remdesivir comparat amb diversos fàrmacs, com hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, i interferón beta1b, que es duen a terme a la Xina, Europa i els Estats Units; a Espanya n’hi ha 2 amb més de 100 pacients.
Dels assajos clínics en marxa amb remdesivir, Espanya participa amb vuit centres, i ajudaran a determinar la durada de la teràpia, la seva eficàcia i seguretat en pacients amb pneumònia moderada a greu. Els primers resultats d’aquests estudis podrien estar disponibles a finals de maig, no només amb aquest fàrmac, sinó amb alguns altres, va senyalar l’expert.
D’altra banda, quant al fàrmac tocilizumab, que és un inhibidor de dos receptors de la interleucina-6 (siL-6R i miL-6R), ja es té gran experiència en artritis reumatoïde, poliartritis idiopàtica, arteritis de cèl·lules gegants, i síndrome d’hiperactivació macrofàgia, similars al que passa en la COVID-19. S’usa una dosi de 8 mg/Kg; en pacients amb pes major de 80 Kg serien 600 mg via intravenosa, i es pot considerar una segona dosi a les 12 hores; en menors de 80 Kg s’usen 400 mg via intravenosa, i és possible considerar una segona dosi a les 12 hores. Té llarga vida mitjana detectant-se en plasma durant aproximadament 14 dies. Els principals efectes secundaris consisteixen en infeccions del tracte respiratori superior, cefalea, hipertensió, i alteracions de funció hepàtica.
Resultats preliminars espectaculars
L’únic assaig clínic amb aquest fàrmac trobat a PubMed és un realitzat a la Xina sobre 21 pacients (17 amb pneumònia severa, i 4 crítics) que va senyalar que en tots els casos va disminuir la febre el primer dia, així com alguns símptomes clínics (sense especificar massa quins). Així mateix, l’analítica d’interleucina-6 va disminuir el primer dia en un 50%, el que podem qualificar com a resultats preliminars espectaculars.
Les lesions pulmonars controlades mitjançant tomografia computadoritzada, van disminuir la seva mida i extensió als 7 dies. No es van registrar reaccions adverses greus.
Les indicacions, segons els assajos clínics en marxa, serien donar-lo com a teràpia precoç de malaltia moderada/greu, pneumònia severa, i en pacients crítics en cures intensives.
Altres 7 assajos amb tocilizumab comparats amb fàrmacs com favipiravir, i anakinra, entre d’altres, es duen a terme en pacients amb pneumònia i síndrome de distrès respiratòria aguda. El Dr. Miró va repassar alguns estudis amb tocilizumab, encara oberts per avaluar la seva seguretat i eficàcia en pneumònia greu i crítica, així com per determinar el nombre de dosi idoni.
L’especialista va contestar a una pregunta sobre el moment adequat d’introduir tocilizumab en la teràpia, senyalant que en pneumònies amb insuficiència respiratòria que precisen oxigenoteràpia, amb saturacions por sota del 93%, elevació de paràmetres inflamatoris com la interleucina-6, o quan augmenta el dímer D.
Va respondre a una altra pregunta sobre combinacions de remdesivir i inhibidors de interleucines, senyalant que hi ha assajos en marxa que analitzen aquesta combinació amb tocilizumab i anakinra, però s’hauran d’esperar resultats per respondre sobre aquesta opció terapèutica de forma adequada.
Un regulador de l’endocitosi i del tràfic intracel·lular
Una altra intervenció del Dr. Peter Richardson, del Imperial College, de Londres, Regne Unit, va començar parlant de la plataforma BenevolentAI, que és la major base d’informació mèdica estructurada, amb aproximadament 140 milions de dades no estructurades, i 400 bilions de dades de pacients, que inclou moltes connexions extretes de la literatura científica mitjançant l’aprenentatge automàtic. És una eina innovadora que transforma els descobriments farmacològics i els dirigeix per desenvolupar fàrmacs eficaços.
El receptor del nou coronavirus podria ser ECA2, una proteïna de la superfície cel·lular present en diversos teixits, entre ells les cèl·lules epitelials alveolars pulmonars. Un regulador conegut de l’endocitosi és la proteïna cinasa 1, denominada AAK1. La interrupció d’aquesta proteïna podria bloquejar el pas del virus a les cèl·lules i també l’assemblatge viral intracel·lular.
Dels 378 inhibidors d’AAK1 coneguts, 47 han estat aprovats per a ús mèdic, i sis van inhibir AAK1 amb alta afinitat. Algun d’aquests sis fàrmacs d’alta afinitat d’unió a AAK1 inhibeix la cinasa Janus, que s’uneix a una altra cinasa que regula de l’endocitosi, mecanisme pel qual el virus envaeix la cèl·lula.
El Dr. Richardson va indicar que van buscar fàrmacs aprovats que poguessin bloquejar el procés d’infecció viral, i es van centrar en reguladors de l’endocitosi i del tràfic intracel·lular, el qual també és antiinflamatori, i en fàrmacs antiinflamatoris inhibidors d’AAK1 i GAK, inclosos baricitinib, fedratinib i ruxolitinib. D’aquests es va prioritzar baricitinib per una millor previsió d’inhibir l’AAK1, precisar només d’una dosi oral diària, no tenir toxicitats en tractaments curts amb dosis de 10 mg, bon aclariment renal, i possibilitat de combinar-se amb antivirals d’acció directa.
Hi ha diversos estudis en model murí que mostren un bloqueig del senyal antiviral del interferó 1, en coronavirus com la síndrome respiratòria aguda severa i síndrome respiratòria de l’Orient Mitjà.
Això ens fa pensar que en la malaltia en humans el interferó només hauria d’usar-se de forma precoç després de la infecció, i no més tard. Per això baricitinib hauria de ser administrat quan el pacient ingressa a l’hospital, no abans després de la infecció.
L’expert va afegir que hi ha diversos estudis en marxa amb baricitinib, com el de Prato, a Itàlia, un altre a Nova Scotia (Canadà), el de Southern Califòrnia, i també al Regne Unit. També hi ha algunes dades clíniques en pacients, s’han documentat dades d’almenys 4 a Milà, i altres dos pacients més van ser donats d’alta sense càrrega viral detectable i amb baixa xifra d’interleucina-6, entre algunes dades més d’altres malalts.
Font: espanol.medscape.com
Autor: Dr. Javier Cotelo
Notícia traduïda per l’ASSCAT
