Riscos de presentar hepatocarcinoma (HCC) en pacients amb hepatitis C

Segons publicacions recents, el risc de patir Hepatocarcinoma (HCC, en les seves sigles en anglès), tant una recaiguda d’un HCC prèviament curat o de patir HCC per primer cop en pacients amb hepatopatia per VHC, sembla ser inusualment alt després d’obtenir la RVS (Resposta Viral Sostinguda) amb els nous AAD (Antivirals d’Acció Directa). És, per tant, un tema polèmic en investigació que té una important repercusió en la pràctica clínica actual.

El tractament amb els nous fàrmacs Antivirals d’Acció Directa (AAD) sense interferó per curar l’hepatitis per VHC ha revolucionar el tractament de l’hepatitis C, ja que es poden administrar en tots els estadis de la malaltia (des d’hepatitis aguda a cirrosi compensada o descompensada), la tolerància és excel·lent i la potència antiviral és molt elevada, assolint taxes de RVS-curació del 90-95%, en tots els genotips, exceptuant el genotip 3 amb cirrosi, en el qual la resposta és encara insuficient amb aproximadament un 70% de Resposta Viral Sostinguda (RVS).

No obstant, fa pocs mesos va saltar una alarma en relació als AAD, doncs alguns investigadors van detectar un augment no justificat de la incidència de recaigudes tumorals després del tractament amb AAD en pacients cirròtics que prèviament havien rebut un tractament curatiu d’HCC.

A la revista Journal of Hepatology de l’octubre del 2016, s’han publicat 5 articles que procedeixen de centres de referència en hepatologia a Europa i un editorial sobre el tema (1-6). L’anàlisi dels resultats presentats és molt important, ja que procedeixen de centres europeus i serà la base d’aquest article.

Resultats dels estudis realitzats per diversos centres europeus

A l’estudi multicèntric espanyol, M. Reig i altres experts van observar que 16 de 58 pacients curats d’un Hepatocarcinoma (HCC) i tractats amb AAD van tenir una recaiguda precoç del seu HCC després d’un seguiment mig de 5,7 mesos (2) (article 1).

De forma similar, F. Conti i altres hepatòlegs (3) (article 2), van trobar que a Itàlia 17 de 59 pacients (29%) en els quals el seu HCC es va considerar ja curat, van presentar recaiguda tumoral en les 24 setmanes de seguiment posteriors després de completar el tractament antiviral amb AAD.

En el tercer article, també publicat al Journal of Hepatology, sobre el seguiment d’un gran nombre de pacients controlats per l’Agència d’Investigació Francesa ANRS (France Recherche Nord&Sud Sida-HIV Hépatites) no es confirma el patró d’uan recaiguda tumoral tan accelerada. En aquesta estadística els investigadors presenten dos grups pacients, en el primer, comenten l’evolució de 79 pacients cirròtics que havien estat tractats d’Hepatocarcinoma (HCC). La recaiguda d’HCC es va observar només en un dels 13 pacients (7,7%) en comparació amb els 31 casos de recaigudes (47%) observades en 66 pacients als quals no se’ls hi havia administrat Antivirals d’Acció Directa (AAD). En el segon grup de pacients d’aquest mateix estudi, van trobar 24 recaigudes d’HCC en els 189 pacients (12,6%) prèviament tractats amb AAD en comparació amb 16 recaigudes observades en 78 casos no tractats (20,5%) (4).

En el quart article, Cheung i altres experts presenten els resultat observats en un grup de pacients amb cirrosi descompensada del Regne Unit, que es van incloure en el programa d’ús compassiu de 12 setmanes de tractament amb AAD (5). A l’estudi es va observar l’evolució dels pacients, tots amb malaltia avançada, des de l’inici del tractament anti-VHC, fins 15 mesos després, comparant-los durant 6 mesos amb un altre grup de pacients amb una situació clínica similar, però que no van rebre tractament. En ambdós grups es van avaluar, durant sis mesos, les complicacions (hospitalització, desenvolupanet d’HCC, etc.), la mortalitat i la necessitat de trasplantament. Dels 406 pacients tractats es van curar 317 (78%), es van produir nou defuncions (3%), 17 nous casos d’hepatocarcinoma (HCC) (5%), 39 van rebre trasplantament (12%) i 52 van patir complicacions greus (16%). Comparant l’evolució dels tractats i no tractats en els primers sis mesos, els pacients tractats van tenir un menor nombre de descompensacions que els pacients no tractats i el nombre de casos d’HCC va ser similar. Resumint, segons aquest estudi, el tractamanet anti-VHC en pacients amb cirrosi descompensada permetria una millora de la funció hepàtica sense evidenciar un augment d’HCC. Els investigadors conclouen que en la majoria dels pacients el tractament anti-VHC va ser beneficiós, fins i tot en els pacients amb malaltia hepàtica avançada.

En una carta al director, signada per K. Kozbial i altres experts (6), es presenten resultats a Àustria que són similars als comunicats per M. Reig a Espanya i F. Conti a Itàlia. També s’observa una recaiguda elevada d’hepatocarcinoma (HCC) en el seguiment postractament d’HCC amb resultats curatius en 19 pacients portadors de malaltia hepàtica avançada després d’haver rebut Antivirals d’Acció Directa (AAD). A tots ells, abans de l’inici del tractament amb AAD, se’ls hi va practicar una prova d’imatge descartant noves lesions d’HCC. Comenten que 14 dels 15 pacients amb cirrosi que van rebre AAD van presentar Resposta Viral Sostinguda (RVS), i en cinc dels tractats, l’àcid ribonucleic (ARN) del virus de l’hepatitis C va tornar a aparèixer a la sang. Per explicar els resultats, classifiquen els casos d’HCC detectats en tres grups, segons els seus antecedents:

• En 11 dels 14 pacients existia cirrosi hepàtica sense antecedents d’HCC.
• En 3 pacients, es va obtenir una remissió completa de l’HCC mitjançant un tractament oncològic previ (cirurgia del tumor en un i radiofreqüència en dos). Dels 3 casos, un tenia cirrosi i dos tenien fibrosi avançada, s’havia assolit la RVS però van tenir recaiguda de l’HCC.
• En el tercer grup, inclouen 5 casos amb recaiguda de l’HCC molt ràpida i agressiva al final del tractament anti-VHC. En un pacient, l’HCC es va manifestar amb metàstasis òssies al final del tractament viral, i en els altres dos immediatament després de la seva finalització.

A l’estudi de Kozbial, dels 19 pacients amb Hepatocarcinona (HCC),  5 tenien cirrosi descompensada (4 es trobaven a la fase B de Child i un a la fase C). La taxa de recaiguda del 8,1% reportada pel grup és difícil de dimensionar, per ser una sèrie curta i en un grup heterogeni, a més de tenir poc temps per fer un seguiment en el grup tractat amb Antivirals d’Acció Directa (AAD). No obstant, el percentatge teòric previ d’aparició d’HCC era de l’1% per any de seguiment i aquesta xifra és ara clarament més elevada.

D’altra banda, investigadors japonesos amb experiència reconeguda en els tractaments d’hepatitis per VHC i d’HCC, han publicat que la incidència d’HCC després d’AAD és el doble que l’observada en el seguiment dels tractaments del VHC basats en interferó (7).

Un altre estudi d’Itàlia, signat per C. Zavaglia i altres investigadors (8), no confirma els resultats comunicats per Reig i Conti comentats abans. C. Zavaglia presenta l’experiència de 31 pacients consecutius controlats en dos hospitals del nord d’Itàlia. Aquests pacients, abans de rebre tractament amb AAD, havien estat diagnosticats i tractats d’HCC mitjançant tractament local-regional (Radiofreqüència o Quimioembolització), o bé amb extirpació tumoral amb resultats curatius.

Fan l’anàlisi dels seus resultats aplicant els mateixos criteris adoptats per M. Reig quant al diagnòstic d’HCC i als controls posteriors. Això és:

1. Hepatocarcinomes (HCC) diagnosticats per biòpsia del tumor o per criteris no invasius (radiològics) segons les guies clíniques de l’Associació Americana per a l’Estudi de les Malalties Hepàtiques (AASLD, en les seves sigles en anglès).
2. Després del tractament aconsegueixen una resposta tumoral completa.
3. A les proves d’imatge no s’aprecien nous nòduls tumorals i poden definir la seva curació.
4. Després de l’inici del tractament amb AAD, es va realitzar almenys una prova d’imatge pel seguiment i control, i es van descartar noves lesions.

Tots els pacients eren VIH negatius i sense antecedents d’ingesta valorable d’alcohol. Vint dels pacients eren homes i 11 dones, amb una edat mitjana de 65 anys(±8), 25 es trobaven en fase A de l’escala Child i 6 en fase B. La distribució del genotip viral del VHC va ser: 4 casos de genotip 1a; 23 de genotip 1b; 2 de genotip 2 a/2 b; i 2 de genotip 2. La Resposta Viral Sostinguda (RVS) es va produir en 26 dels pacients (83,8%). En aquest estudi, dels 31 pacients en seguiment, només un va tenir recaiguda tumoral.

La diferència observada en relació amb la sèrie de M. Reig és l’interval de temps entre l’eradicación total del tumor i l’inici de la teràpia anti-VHC, amb una mitjana de 19,3 mesos en la present sèrie i de 11,2 mesos en la de M. Reig. Això podria explicar parcialment la disparitat dels resultats. De fet, és lògic pensar que com major sigui l’interval de temps, menor és el risc de detecció de tumors residuals quan s’inicien els AAD. No hi ha diferència en relació als fàrmacs administrats i als genotips del VHC.

La comunicació dels casos europeus és important i s’hauria de realitzar la seva anàlisi específica. Es pot argumentar que és plausible que petits hepatocarcinomes (HCC) poguessin trobar-se en una fase inicial que no es detecta a les proves d’imatge actuals, fins i tot amb les millors.

Algunes reflexions i comentaris sobre com interpretar aquests resultats discordants

Des del nostre punt  de vista s’ha de tenir en compte que parlem en base a sèries relativament petites i que per tenir resultats més concloents calen sèries majors i amb un seguiment més llarg. Tots els autors diuen que es precisen més estudis, ben dissenyats i amb l’objectiu principal d’investigar i concloure resultats en aquest tema tan bàsic.

Creiem que és d’interès presentar l’experiència portuguesa d’H. Cardoso i altres experts, article en premsa que es pot consultar online (pendent de la seva publicació al Journal of Hepatology) (9). Els autors comuniquen que, en el seu centre, 240 pacients van rebre AAD i als pacients amb cirrosi se’ls hi va realitzar screening d’HCC amb ecografia periòdica després del tractament antiviral. Excloent els casos amb “nòduls sense diagnòstic concloent” i els que tenien HCC previ, inclouen 54 pacients amb cirrosi que van rebre AAD durant 24 setmanes el 2015 i després d’un seguiment mig de 12 mesos després de la supressió viral, es va diagnosticar HCC en el 7,4% d’ells. El temps mig d’aparició de l’HCC va ser de 7,6 mesos després de la negativització viral. Aquests nous tumors es van diagnosticar en pacients asimptomàtics i gràcies al programa d’ecografies d’screening. Quan apareixia un cas de sospita es practicava TAC o Ressonància Magnètica (RM), d’acord amb les guies de l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès). Els casos confirmats es van remetre a l’equip multidisciplinari oncològic per rebre el tractament apropiat. L’autor comenta que la incidència del 7,4% d’HCC en aquest grup és més elevada que l’observada prèviament, en l’era d’interferó, que era d’entre un 1,2% i un 1,4%.

M. Romano y col·laboradors de la Universitat de Pàdua, presenten al congrés de l’Associació Americana per a l’Estudi de les Malalties Hepàtiques (AASLD, en les seves sigles en anglès) el noviembre del 2016 en Boston, una comunicació amb el resume de pacients tractats i controlats en centres del nord d’Itàlia (10). En el quadre resum s’aprecia que el patró d’aquests nous tumots pot ser més agressiu, infiltratiu i multinodular, que el patró habitual en forma de nòduls.

Analitzar quin és el mecanisme pel qual s’afavoreixen nous tumors, amb una aparició tan ràpida i en ocasions agressiva és complex, tot i que es barregen algunes hipòtesis. Una d’elles és la desregulació en la resposta antitumoral biològica que es produeix de manera natural i que disminueix al desaparèixer el virus d’una forma ràpida.

La negativització de la virèmia, amb el conseqüent canvi a la resposta immune de l’organisme, i la disminució de la reacció antiinflamatòria associada, permetrien el creixement de petits Hepatocarcinomes (HCC) no detectats. Aquesta situació no es va observar durant el tractament basat en interferó per les característiques de la cinètica viral amb disminució lenta de la virèmia, i per les propietats immunomoduladores i antoproliferatives del mateix interferó.

Per altres treballs japonesos, coreans, nord-americans i xinesos, s’ha de tenir en compte que ja es sabia que la taxa d’aparició d’un HCC en persones amb cirrosi després d’aconseguir la RVS disminueix, tot i que sense desaparèixer. Segons estadístiques basades en el seguiment de pacients que van rebre tractament basat en interferó, aquest risc es trobava entre l’1,2% i l’1,4% per any després de la negativització viral. Així, a les sèries publicades en el passar després de tractaments am interferó, es calculava una reducció dels risc de recaiguda tumoral del 74%.

S’ha comprovat un major risc d’Hepatocarcinoma (HCC) i en alguns casos amb una major agressivitat després de la negativització de l’ARN-VHC amb AAD. L’alarma ha sorgit en els pacients amb tractament oncològic previ, però hi ha poques dades dels casos sense antecedents tumorals i serà necessari un major temps de seguiment dels pacients.

En el camp de l’oncologia, per definició, els tumors que apareixen abans de dos anys després d’un tractament tumoral curatiu, es classifiquen com metàstasis. Aquest risc augmenta segons les característiques de major agressivitat del tumor inicial. Si la reaparició succeeix després de dos anys es classifiquen com a tumors primaris (serien “tumors nous” o tumors de novo). Aquest tipus de tumors es relacionen teòricament amb l’estat d’inflamació del fetge, l’estadi de la fibrosi hepàtica i es considera, en teoria, que el tractament anti-VHC seria beneficiós per a la seva prevenció.

El potencial oncogènic a les sèries actuals i en les quals els HCC apareixen en tan curt període de temps, probablement reflecteix un canvi biològic del procés de propagació del càncer a l’organisme més que un origen tumoral directe.

L’efecte oncològic directe dels AAD és poc probable. Es considera que l’aparició ràpida d’HCC es basa en què la negativització viral canvia la situació del sistema immunològic, desapareix la inflamació i possiblement disminueix la vigilància biològica antitumoral, tal i com apunten diversos investigadors.

Una altra possible explicació a les observacions comentades, es basa en què avui en dia es pot tractar el VHC en casos més greus i alguns pacients presenten ja cirrosi hepàtica avançada amb greu deteriorament de la funcionalitat del fetge i podrien tenir focus d’Hepatocarcinoma (HCC) no visibles a les proves d’imatge. Els pacients de més edat i amb més cirrosi avançada, tenen major risc d’HCC per la història natural de la malaltia i per ser la cirrosi una malaltia preneoplàsica. S’ha de reconèixer que aquest tipus de pacients no tenien accés al tractament anti-VHC amb interferó per contraindicacions al mateixa, ja que presentaven plaquetopènia, descompensació, etc. La selecció de pacients que poden rebre actualment AAD s’ha ampliat: els AAD es poden administrar en pacients més grans i amb cirrosi descompensada, que són factors de risc pel desenvolupament d’HCC.

Un tema que preocupa és que no s’han comunicat els resultats clínics a llarg termini dels assajos de registre realitzats per les companyies farmacèutiques. Això obligaria en el futur a modificar el disseny actual dels estudis, en els quals, els objectius principals han estat l’estudi de l’eficàcia i tolerància dels medicaments. A més, els resultats de grups de pacients presentats com a estudis de la vida real tenen encara un seguiment curt. Però s’hauria de conèixer l’evolució dels pacients tractats amb AAD després de períodes de temps determinats (1 any, 5 anys, 10 anys…). Actualment, hem assistit a l’administració de tractaments antivirals revolucionaris i molt necessaris, però els seus efectes a llarg termini mereixen estudis exhaustius que, per diversos motius, encara no tenim. Per tant, un dels objectius principals dels nous assajos hauria de ser el resultat del seguiment de la malaltia hepàtica a llarg termini i que l’screening de l’HCC quedés ben regularitzat.

La magnitud de l’impacte de la curació del VHC amb AAD en el possible augment dels càncers de fetge requereix estudis científics de qualitat que posin en comú dades amb un seguiment més prolongat, i que podrien variar en funció del grau de cirrosi o de si hi ha antecedents d’HCC.

Conclusió: els resultats exposats tenen ja implicacions clíniques 

• Els pacients en fase de cirrosi / fibrosi avançada precisaran de seguiment i controls d’imatge estrictes.
• Els pacients que es troben en llista d’espera de trasplantament hepàtic amb cirrosi i hepatocarcinoma (HCC), de moment s’aconsella que seria millor tractar-los en l’etapa posterior al trasplantament, tot i que dependrà del temps previst en llista d’espera.
• D’altra banda, és obvi que en els pacients amb hepatitis pel virus C (VHC) seria desitjable que el tractament anti-VHC es realitzés el més aviat possible com a prevenció d’una eventual lesió d’HCC.

Font: Elaboració pròpia

Referències:

(1) J. C. Nault y M. Colombo. Hepatocellular carcinoma and direct acting antiviral treatments: Controversy after the revolution. Editorial. Journal of Hepatology 2016; 65: 663–665.

(2) M. Reig, Z. Mariño, C et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. Journal of Hepatology 2016; 65: 719-726.

 (3) F. Conti, F. Buonfiglioli, A Scuteri, et al.  Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. Journal of Hepatology, 2016; 65 : 727-733.

 (4) The ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma (ANRS CO22 HEPATHER, CO12 CirVir and CO23 CUPILT cohorts). Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts. Journal of Hepatology, 2016; 65: 734-740.

 (5) Cheung MCM, Walker AJ, Hudson BE et al. HCV Research UK. Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis Journal of Hepatology 2016; 65: 741–747.

 (6) K. Kozbial, S. Moser, R. Schwarzer, et al. Unexpectec high incidende of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with sustained virològic response following interferon-free direct-acting antiviral treatment. Journal of Hepatology, 2016; 65: 856-858.

(7) H. Imamura, Y. Matsuyama, E. Tanaka, T. Ohkubo, K. Hasegawa, S. Miyagawa, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. Journal of Hepatology, 2003; 38: 200–207.

(8) C. Zavaglia. Is the risk of neoplastic recurrence increased after prescribing direct-acting antivirals for HCV patients whose HCC was previously cured? Journal of Hepatology, In Press, Corrected Proof, Available online 31 August 2016.

(9) H. Cardoso, A. M. Vale, S. Rodrigues, et al. High incidence of hepatocellular carcinoma following successful interferon-free antiviral therapy for hepatitis C associated cirrhosis. Journal of Hepatology, In Press, Corrected Proof, Available online 29 July 2016.

(10) A. Romano, F. Capra, S. Piovesan, et al. Incidence and patern of “de novo” hepatocellular carcinoma in HCV patients treated with oral DAAs. Hepatology 2016; 64 (suppl 1): 10A (Abstracts AASLD Meeting Boston 2016).