Resultats dels Antivirals d’Acció Directa (AAD) en pautes curtes i combinant amb ezetimiba per prevenir la infecció pel VHC en receptors d’òrgans de donants portadors de VHC

Un percentatge de donants potencials d’òrgans són portadors del virus de l’hepatitis C (VHC). Després del trasplantament d’un donant infectat, s’estableix la infecció per VHC en els receptors no infectats de manera gairebé universal, pel que és precís comptar amb un tractament antiviral eficaç i segur que es pugui administrar després del trasplantament.

L’objectiu d’aquest estudi va ser determinar si els medicaments antivirals combinats amb un bloquejador de l’entrada del VHC administrat abans i durant 7 dies després del trasplantament serien segurs i reduirien la probabilitat d’infecció per VHC en receptors d’òrgans de donants infectats amb el VHC.

Mètodes

Estudi obert, en una fase única i en un centre únic

Els receptors d’òrgans no infectats pel VHC sense malaltia hepàtica preexistent van ser tractats amb ezetimiba (10 mg; un inhibidor de l’entrada del VHC) i glecaprevir-pibrentasvir (300 mg / 120 mg) abans i després del trasplantament de donants infectats amb el VHC de menys de 70 anys sense altres coinfeccions. Aquests receptors van rebre una dosi única, de 6 a 12 hores abans del trasplantament i un cop al dia durant 7 dies després de la cirurgia (vuit dosis en total). L’ARN del VHC es va avaluar un cop al dia durant 14 dies i després un cop a la setmana fins a 12 setmanes després del trasplantament. L’objectiu primari va ser la prevenció de la infecció crònica pel VHC, com ho demostra l’ARN del VHC en sèrum, no detectable a les 12 setmanes després del trasplantament, i es va avaluar en la població amb intenció de tractar. El control dels possibles efectes adversos es va realitzar d’acord amb la pràctica de rutina posterior al trasplantament. En aquest article s’informa dels resultats a les 12 setmanes dels primers 30 pacients. L’assaig està registrat a ClinicalTrials.gov, NCT04017338. Aquest assaig va finalitzar el reclutament, però el seguiment està en curs.

Descobriments

30 pacients (23 homes i set dones; edat mitjana 61 anys (48-66) van rebre trasplantaments no hepàtics (13 pulmons, 10 ronyons, 6 cors i un ronyó-pàncrees) de 18 donants infectats amb VHC. La càrrega viral mitjana del donant va de ser de 5,11 log UI / ml i es van detectar tres genotips del VHC diferents (nou donants tenien genotip 1, dos genotip 2, cinc genotip 3, i en dos no es va poder determinar el genotip). Als 30 receptors de trasplantaments (100%), es va assolir l’objectiu primari d’ARN del VHC indetectable a les 12 setmanes després del trasplantament, i seguien amb l’ARN del VHC negatiu en l’últim seguiment (mitjana de 36 setmanes després del trasplantament).

La virèmia de baix nivell va ser detectable de forma transitòria en 21 (67%) dels 30 receptors en el període inicial posterior al trasplantament però no després del dia 14. El tractament va ser ben tolerat sense reduccions de dosi ni interrupcions del tractament; van tenir lloc 32 events adversos greus en 20 (67%) receptors, és de destacar l’augment de l’alanina aminotransferasa (ALT) possiblement relacionat amb el tractament. Les elevacions transitòries no greus d’ALT i creatina quinasa durant el període del tractament durant l’estudi es van resoldre amb la finalització del mateix. Entre els events adversos greus es trobaven dos morts de receptors degut a causes no relacionades amb el tractament farmacològic de l’estudi (sèpsia als 49 dies i hemorràgia subaracnoidea als 109 dies després del trasplantament); cap dels pacients es va contagiar de VHC.

Interpretació

L’ezetimiba combinada amb glecaprevir-pibrentasvir administrada una dosi abans i diàriament durant els 7 dies després del trasplantament va evitar l’establiment d’infecció crònica pel VHC en receptors de diferents òrgans de donants portadors del VHC. Aquest estudi mostra que un curs ultracurt d’antivirals d’acció directa en combinació amb ezetimiba pot prevenir l’establiment d’una infecció crònica pel VHC al receptor, que és una de les principals preocupacions després del trasplantament d’òrgans de donants infectats amb VHC.

Debat

L’ús d’ezetimiba com a bloquejador de l’entrada del VHC combinant amb la potent teràpia amb AADs glecaprevir-pibrentasvir va ser capaç de prevenir l’establiment d’una infecció crònica per VHC quan es va administrar immediatament abans i durant 7 dies després del trasplantament d’òrgans de donants infectats pel VHC a receptors no infectats pel VHC. Amb aquest curs curt de teràpia, la majoria dels pacients van completar la teràpia antiviral abans de l’alta hospitalària i van romandre lliures d’infecció per VHC durant el seguiment.

La capacitat de poder trasplantar òrgans infectats amb VHC s’ha tornat cada cop més important, particularment a Amèrica del Nord, on es produeixen nombroses morts degut a sobredosi de drogues. La prevalença del VHC ha augmentat entre els possibles donants d’òrgans que moren per sobredosi, molts dels quals són joves sense comorbiditats mèdiques. Alguns estudis ja han documentat la seguretat de trasplantar els òrgans de donants infectats amb VHC si es pot iniciar la teràpia antiviral poc després del trasplantament. No obstant, el tractament posterior al trasplantament pot ser un repte degut a les interaccions farmacològiques, les complicacions i postoperatòries i altres barreres, com assegurar la cobertura per un ús complet de teràpia amb AADs. Encara que la majoria dels estudis han reportat altes taxes de curació, també s’han documentat recaigudes després de la teràpia amb perfils de resistència complexos i fins i tot hepatitis colestàsica fibrosant, la forma més greu d’infecció per VHC, postrasplantament. A més, s’han informat altres complicacions, com la glomerulonefritis relacionada amb el VHC i l’augment del rebuig cel·lular agut si hi ha una demora prolongada abans de començar el tractament antiviral. Pel que seria preferible una prevenció de la transmissió.

Segons el present estudi, és difícil aclarir si la transmissió realment es va evitar o si els pacients es van infectar però es van curar ràpidament. Encara que 21 pacients van tenir virèmia detectable transitòriament, la càrrega viral va ser inferior al límit de quantificació de 15 UI/ml en 11 pacients (52%), i la càrrega viral va disminuir constantment en tots els pacients amb virèmia inicial, no es sap si aquests resultats podrien reflectir la presència d’ARN viral residual del plasma del donant a l’al·loempelt en el moment de la implantació, en lloc de la infecció activa i la replicació. D’acord amb aquesta observació, la càrrega viral del donant es va associar significativament amb la virèmia en el receptor de l’òrgan, com es va observar anteriorment. La detecció d’ARN del VHC de cadena negativa confirmaria la replicació viral activa; però les càrregues virals van ser tan baixes que no es va poder detectar virus de cadena negativa.

El genotip 3 del VHC també es va associar amb la possible virèmia del receptor. La infecció per genotip 3 del VHC generalment ha resultat més difícil de curar amb els AADs que la infecció amb els altres genotips, però el glecaprevir-pibrentasvir és actiu contra aquest genotip; tanmateix, el petit nombre de pacients limita poder extreure conclusions sòlides. L’eliminació de la virèmia residual baixa després de la finalització del tractament podria reflectir el control immunitari de la infecció o el mesurament de virions no infecciosos, com s’ha observat amb la teràpia amb AADs de cicle curt en la infecció crònica pel VHC en no trasplantats. L’aparició d’anticossos contra el VHC en gairebé la meitat dels receptors no semblava correlacionar-se amb la virèmia. En almenys alguns pacients, els anticossos poden reflectir la transferència d’immunitat adoptiva del donant, el que s’ha observat en receptors d’òrgans amb ARN del VHC negatius però amb anticossos contra el VHC i en absència de transmissió.

L’estratègia utilitzada té alguns avantatges notables sobre altres enfocaments. El curs ultracurt d’antivirals va permetre la finalització de la teràpia durant l’hospitalització inicial pels receptors de cor i pulmó, i a un cost substancialment reduït en comparació amb un curs estàndard de tractament. Per tant, amb un enfocament a tan curt termini, la incorporació del cost del tractament del VHC en el cost total del trasplantament podria ser factible, similar a l’escenari de la teràpia profilàctica per a d’altres infeccions (per exemple, citomegalovirus i/o el virus de l’hepatitis B). Els primers estudis van emprar règims específics segons el genotip, el qual podria ser problemàtic perquè rara vegada es coneix el genotip del VHC del donant. La combinació pangenotípica de sofosbuvir-velpatasvir s’ha utilitzat amb èxit, però el sofosbuvir està contraindicat en pacients que reben amiodarona, una consideració rellevant pel maneig d’arítmies postoperatòries, especialment després d’un trasplantament de cor o pulmó.

A més, encara que els eventuals riscos de sofosbuvir-velpatasvir es van actualitzar per la FDA dels EUA pel seu ús en la insuficiència renal el novembre del 2019, els metabòlits del sofosbuvir s’acumulen en pacients amb insuficiència renal greu amb significat clínic desconegut. Glecaprevir-pibrentasvir és pangenotípic i pot ser utilitzat de manera segura en persones en diàlisi.

En aquest estudi, encara que el tractament va ser ben tolerat, 16 (53%) pacients van tenir elevacions d’ALT durant el tractament. En particular, aquestes elevacions no semblaven correlacionar-se amb l’ARN del VHC i es van resoldre al finalitzar la teràpia, el que augmenta la possibilitat que algunes elevacions d’ALT es deguin a una hepatotoxicitat lleu. Les elevacions de bilirubina, tot i que estan associades amb congestió hepàtica en receptors de trasplantament de cor i pulmó, es van resoldre en tots els pacients en els 30 dies posteriors al trasplantament.

Aquest estudi té algunes limitacions. La petita mida de la mostra pot limitar la generalització; no obstant, no es van produir fallides virològiques malgrat les altes càrregues virals dels donants i els diferents genotips de VHC en diversos tipus d’òrgans, fet que va augmentar la confiança que l’enfocament era segur i efectiu. Encara que el seguiment va ser generalment a curt termini, 25 pacients han estat seguits durant més de 6 mesos i vuit durant més d’1 any. A més, no s’han informat recaigudes tardanes en aquest estudi o altres estudis sobre el trasplantament d’òrgans de donants amb VHC positiu a receptors amb VHC negatiu, el que dóna confiança que es pot prevenir l’establiment d’una infecció crònica.

L’estratègia de curta durada per prevenir la infecció requereix que el fetge receptor no estigui infectat amb el VHC i, per tant, aquest enfocament no ha d’usar-se en el trasplantament de fetge discordant amb el VHC. Mentrestant, la contribució específica d’ezetimiba no està clara. No obstant, en estudis de sofosbuvir-velpatasvir de cicle curt durant 1 dia o 4 dies, es va observar transmissió en tres (30%) de 10 pacients després d’1 dia i en dos (13%) de 15 pacients després de 4 dies, amb la necessitat de realitzar un retractament en aquests pacients amb un i, de vegades, un segon cicle complet de teràpia amb AADs de rescat.

Bethea i els seus col·legues van emprar un protocol similar pels trasplantaments de cor, començant amb una dosi prèvia al trasplantament de glecaprevir-pibrentasvir (300 mg / 120 mg) però sense ezetimiba. Van tractar a tots els pacients per a un curs estàndard de 8 setmanes i tots van aconseguir una resposta virològica sostinguda. En particular, la concentració màxima mitjana d’ARN de VHC en els receptors va ser d’1,76 log10 UI/ml després d’una dosi de glecaprevir-pibrentasvir, en comparació amb 0,88 log10 UI/ml després d’una dosi de glecaprevir-pibrentasvir amb ezetimiba en el present estudi. Amb el breu curs de tractament utilitzat en el present estudi, es considera que s’haurien de maximitzar les possibilitats de prevenir la transmissió pel que es va administrar ezetimiba a tots els receptors. L’ezetimiba és econòmica, té poques interaccions farmacològiques i és ben tolerada, però seria raonable considerar un assaig aleatori per demostrar la seva utilitat.

En conclusió, en aquest estudi de prova de concepte, ezetimiba combinada amb glecaprevir-pibrentasvir, administrada una dosi abans del trasplantament i diàriament durant 7 dies després del trasplantament, va evitar l’establiment de la infecció crònica per VHC en receptors de diferents òrgans de donants infectats amb VHC. Aquests descobriments suggereixen que aquesta teràpia de curta durada podria ser adequada per prevenir la transmissió del VHC de donants infectats a receptors no hepàtics i no infectats en el trasplantament d’òrgans.

Font: The Lancet Gastroenterology & Hepatology

Referència: https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(20)30081-9

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT