Patró epidemiològic, incidència i resultats de la infecció COVID-19 en pacients amb trasplantament de fetge a Espanya

La incidència i els resultats de la malaltia per coronavirus 2019 (COVID-19) en pacients immunocompromesos són temes de debat.

Mètodes

Estudi prospectiu a nivell espanyol que inclou una cohort consecutiva de pacients trasplantats de fetge a Espanya i que van presentar COVID-19. Aquests pacients van ser reclutats durant el brot espanyol, del 28 de febrer al 7 d’abril del 2020. El resultat primari va ser COVID-19 greu, definit com la necessitat de ventilació mecànica, cures intensives i/o mort. Els índexs d’incidència i mortalitat estandarditzats per edat i sexe es van calcular utilitzant dades del Ministeri de Salut i del registre espanyol de trasplantament de fetge. Els predictors independents de COVID-19 greu entre els pacients hospitalitzats es van analitzar mitjançant regressió de Cox multivariada.

Resultats

Un total de 111 pacients amb trasplantament de fetge van ser diagnosticats amb COVID-19. La corba epidemiològica i la distribució geogràfica es superposen àmpliament entre el trasplantament de fetge i la població general. Després d’una mitjana de seguiment de 23 dies, 96 pacients (86,5%) van ingressar a l’hospital i 22 pacients (19,8%) van necessitar assistència respiratòria. Dotze pacients van ser ingressats a la UCI (10,8%). La taxa de mortalitat va ser del 18%, sent menor en comparació amb la població general corresponent, comparant per edat i sexe. 35 pacients (31,5%) van complir els criteris de COVID-19 greu. La immunosupressió basal que contenia micofenolat va ser un predictor independent de COVID-19 greu, particularment a dosis superiors a 1.000 mg/dia. Aquest efecte nociu no es va observar amb els inhibidors de calcineurina o amb everolimus i la retirada completa de la immunosupressió no va mostrar benefici.

Conclusions

A l’estar crònicament immunodeprimits, els pacients amb trasplantament de fetge tenen un major risc d’adquirir COVID-19, però les seves taxes de mortalitat són més baixes que les de la població general. A l’ingrés a l’hospital, la reducció de la dosi de micofenolat o la seva suspensió podrien ajudar a prevenir COVID-19 greu. No obstant, s’ha de desaconsellar la retirada completa de la immunosupressió.

Resum principal

En pacients amb trasplantament de fetge, la immunosupressió crònica augmenta el risc d’adquirir COVID-19, però podria disminuir la gravetat de la malaltia. La retirada completa de la immunosupressió pot no estar justificada. No obstant, es recomana la retirada de micofenolat o la conversió temporal a inhibidors de calcineurina o a everolimus fins que la resolució de la malaltia pugui ser beneficiosa en pacients hospitalitzats.

Introducció

España ha registrat la propagació més ràpida de la malaltia per coronavirus 2019 (COVID-19) a Europa amb 210.773 casos detectats el 28 d’abril del 2020 i una taxa de letalitat de l’11,3%, sent molt més alta que les observades a la Xina, l’origen de la pandèmia. La xarxa de trasplantament de fetge (TH) a Espanya està formada per 25 Instituciones en les quals es va enquestar a més de 13.000 pacients amb TH vius. Alguns autors consideren que els receptors de trasplantaments són una subpoblació d’alt risc per a COVID-19, ja que reben teràpia immunosupressora de per vida.

Segons les dades sobre infeccions per coronavirus (MERS-CoV i SARS-CoV), anteriors, s’ha plantejat la hipòtesi que la COVID-19 té una fase anterior de replicació viral i una fase posterior caracteritzada per l’eliminació viral degut a la resposta immune. Aquesta segona fase pot desencadenar una desregulació de les cèl·lules T CD4 +, l’activació de les cèl·lules T CD8 + i els macròfags, i una tempesta de citoquines, que finalment produeix les formes més greus de COVID-19. Els agents immunomoduladors podrien millorar aquesta resposta immune nociva, però això podria conduir a un augment de la càrrega viral i retardar la recuperació de la malaltia. Curiosament, els agents immunosupressors més freqüentment utilitzats en els receptors de trasplantaments de fetge, a saber, els inhibidors de la calcineurina, han demostrat certa capacitat per inhibir la replicació dels coronavirus. Per tant, la immunomodulació basal podria protegir als pacients amb trasplantaments de fetge contra les formes clíniques més greus de COVID-19.

En aquest estudi prospectiu a nivell espanyol, l’objectiu va ser analitzar el patró epidemiològic, les característiques clíniques i els resultats dels pacients amb TH diagnosticats amb COVID-19 en comparació amb els observats en la població general espanyola.

Debat

Aquest és el primer estudi a nivell espanyol que avalua la incidència i els resultats de COVID-19 en pacients immunosuprimits en comparació amb els seus homòlegs de la població general de la mateixa edat i sexe. Malgrat un patró epidemiològic similar, els pacients amb trasplantaments de fetge gairebé van duplicar les taxes d’incidència estandarditzades de COVID-19. L’exposició crònica als agents immunosupressors no va augmentar les taxes de mortalitat estandarditzades, però els descobriments suggereixen que el micofenolat, particularment en dosis superiors a 1.000 mg/dia, podria augmentar el risc de COVID-19 greu entre els pacients hospitalitzats amb TH. Donat que altres immunosupressors com els inhibidors de calcineurina (tacrolimus i ciclosporina) i els inhibidors de mTOR (everolimus) no van mostrar aquesta associació, el present estudi proporciona evidència clau per modular la immunosupressió i millorar així els resultats en pacients amb TH amb COVID-19.

Es va observar una corba epidemiològica similar i una distribució geogràfica de COVID-19 entre els receptors de trasplantaments de fetge i la població en general. Malgrat les recomanacions de rutina donades als pacients amb TH en relació amb el distanciament social, gairebé van duplicar el risc de desenvolupar COVID-19 en comparació amb la població general d’edat i sexe. Les explicacions més plausibles són la immunosupressió crònica i l’augment de les comorbiditats, el que els faria més vulnerables. S’han d’intensificar les precaucions en un context d’epidèmia per evitar la transmissió.

Amb respecte als resultats, els pacients van tenir un mínim de 2 setmanes de vigilància per assegurar que la necessitat de cures intensives i mortalitat fossin capturats adequadament, ja que en estudis previs es va informar que aquests resultats poden tenir lloc abans. L’evidència actual de COVID-19 en receptors de trasplantament d’òrgans sòlids es basa en sèries curtes i no controlades de casos i amb conclusions contradictòries. Mentre que alguns estudis informen COVID-19 agressiu amb resultats fatals, altres autors suggereixen que la malaltia respiratòria severa pot ser anecdòtica. Donat que els pacients trasplantats tenen més comorbiditats que la població general, la gravetat esperada de COVID-19 augmentaria. Encara que no es van poder calcular les taxes estandarditzades de COVID-19 greu (degut a dades poc confiables de la població general), es va demostrar en aquest estudi que les taxes de mortalitat estandarditzades van ser en realitat més baixes en pacients amb trasplantament hepàtic en comparació amb la població general.

Les característiques clíniques associades amb COVID-19 greu van ser similars a les reportades prèviament: edat avançada, sexe masculí, augment de les comorbiditats, augment del dímer D, de la ferritina sèrica i disminució del recompte absolut de limfòcits. La PaFiO2 i la dispnea al ingrés també es van associar amb un major risc de COVID-19 greu, però només l’última variable es va incloure en el model multivariat final degut a la manca d’informació de PaFiO2 en 22 pacients. Cal destacar que l’interval des del trasplantament hepàtic fins a la infecció per SARS-CoV-2 no va tenir impacte en el risc d’evolucionar a COVID-19 greu. No obstant, el número de pacients diagnosticats de COVID-19 dins del primer any després de TH va ser limitat (n = 15) i es requereixen més estudis per confirmar aquest descobriment.

La relació entre immunosupressió i resultats de COVID-19, s’ha reconegut amb freqüència com una espasa de doble fil. Massa immunosupressió podria augmentar la càrrega viral i retardar la recuperació, mentre que un sistema immunitari competent podria ser responsable de les formes més greus de la malaltia. En el context del trasplantament, molts autors advoquen pel benefici potencial de la immunosupressió en COVID-19 basat en experiències personals o en observacions clíniques no controlades. En el present estudi, la gran majoria dels pacients rebien inhibidors de calcineurina (tacrolimus o ciclosporina), inhibidors de mTOR (everolimus) i/o micofenolat.

Mentre que la calcineurina i els inhibidors de mTOR no es van associar amb pitjors resultats, almenys no amb les seves concentracions mínimes habituals, la teràpia amb micofenolat a l’inici de l’estudi va ser un predictor independent de COVID-19 greu d’una manera dependent de la dosi. Aquesta observació interessant pot explicar-se pels diferents mecanismes d’acció. El micofenolat produeix un efecte citostàtic als limfòcits activats. En COVID-19, el virus SARS-CoV-2 té un efecte citotòxic directe sobre els limfòcits, particularment CD8 +, el que explica l’associació entre la limfopènia i els pitjors resultats.

Per tant, el micofenolat i el SARS-CoV-2 poden exercir un efecte sinèrgic i nociu sobre l’esgotament dels limfòcits perifèrics, el que seria responsable d’una reconstitució immune aberrant com es demostra amb altres virus. Pel contrari, els inhibidors de mTOR augmenten la qualitat i la funcionalitat de les cèl·lules T de memòria i redueixen la replicació de nombrosos virus, com són: citomegalovirus, herpes virus-8, Epstein-Barr i virus d’immunodeficiència humana.

Amb respecte als inhibidors de la calcineurina, alguns estudis han demostrat efectes antivirals in vitro contra els coronavirus i també podrien millorar la tempesta de citoquines. Un assaig controlat aleatori amb inhibidors de calcineurina i/o inhibidors de mTOR en individus immunocompetents podria ser de gran interès així com una proposta d’algoritme per modificar la immunosupressió basal en pacients amb trasplantament de fetge diagnosticats amb COVID-19 d’acord amb els descobriments de l’estudi.

Donada la manca d’evidència científica sòlida, l’enfocament terapèutic contra la COVID-19 va variar entre les institucions participants i en general es va administrar una combinació d’hidroxicloroquina, azitromicina, antivirals, corticosteroides i/o anticossos monoclonals en un procés gradual. En l’únic assaig aleatoritzat publicat fins ara, la teràpia antiviral amb lopinavir / ritonavir no va aconseguir reduir la mortalitat en pacients amb COVID-19 greu. En la present cohort, la hidroxicloroquina i/o azitromicina es van iniciar precoçment després del diagnòstic, però no es va observar un benefici clar. Els antivirals (lopinavir / ritonavir, remdesivir i interferó), bols de corticosteroides i anticossos monoclonals (tocilizumab) es van prescriure principalment en els casos que no van respondre i és difícil extreure conclusions vàlides. S’ha de tenir precaució en absència d’assajos aleatoris ben dissenyats.

Han de destacar-se algunes limitacions del present estudi. El diagnòstic insuficient de COVID-19 podria ser un problema donada la sensibilitat subòptima de la PCR de mostres d’hisops nasals i faringis i l’accés limitat a proves de diagnòstic en alguns moments durant l’epidèmia de COVID-19 a Espanya. La veritable incidència acumulada de COVID-19 pot haver-se subestimat, encara que en una proporció similar en pacients amb trasplantament de fetge i en la població general, el que fa que la raó d’incidència estandarditzada sigui igualment confiable.

La manca d’informes és una altra limitació potencial en els registres prospectius, però creiem que va tenir un impacte limitat en el present estudi perquè els pacients de trasplantament hepàtics i els seus familiars estan estretament connectats per telèfon amb la infermera coordinadora de trasplantaments en cada centro per informar sobre qualsevol problema de salut intercurrent. La mida limitada de la mostra pot haver debilitat algunes anàlisis i els resultats marginalment no significatius han d’interpretar-se curosament, ja que alguns podrien ser clínicament significatius. Finalment, el present estudi no va ser dissenyat ni potenciat per avaluar l’efecte de teràpies específiques contra COVID-19 i no es pot derivar una conclusió sòlida a aquest respecto.

En conclusió, a l’estar crònicament immunodeprimits i amb un augment de les comorbiditats, els pacients amb trasplantament de fetge tenen més probabilitats de desenvolupar COVID-19 dins d’un escenari de brot i, per tant, el distanciament social i altres mesures preventives haurien de millorar-se en aquests pacients. Les taxes de mortalitat van ser més baixes que les observades en la població general d’edat i sexe, el que suggereix que la immunosupressió crònica podria exercir un cert efecte protector contra les formes més greus de COVID-19.

Una retirada completa de la immunosupressió després del diagnòstic de la COVID-19 pot no estar justificada. No obstant, en pacients que reben micofenolat, es pot considerar la reducció de la dosi o la conversió temporal a inhibidors de calcineurina o a everolimus fins a la recuperació completa de COVID-19.

Font: Journal of Hepatology

Referència: Colmenero J, Rodríguez-Perálvarez M, Salcedo M, Arias-Milla A, Muñoz- Serrano A, Graus J, Nuño J, Gastaca M, Bustamante-Schneider J, Cachero A, Lladó L, Caballero A, Fernández-Yunquera A, Loinaz C, Fernández I, Fondevilla C, Navasa M, Iñarrairaegui M, Castells L, Pascual S, Ramírez P, Vinaixa C, González-Dieguez ML, González-Grande R, Hierro L, Nogueras F, Otero A, Álamo JM, Blanco-Fernández G, Fábrega E, García-Pajares F, Montero JL, Tomé S, De la Rosa G, Pons JA, Epidemiological pattern, incidence and outcomes of COVID-19 in liver transplant patients., Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.040

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT